贾伟：肠道菌群给新陈代谢疾病治疗带来新突破

夏威夷大学癌症研究中心教授、副主任贾伟

　　新浪财经讯 由科技部和上海市人民政府共同主办的“2019浦江创新论坛”于5月24日-26日在上海召开。本届论坛的主题为“科技创新 新愿景 新未来”。夏威夷大学癌症研究中心教授、副主任贾伟出席并演讲。

　　其表示微生物菌群在阿尔茨海默演变中起到了特殊的作用，可能涉及到胆汁酸、其他的代谢等等，代谢路径和小分子的参与。

　　最近贾伟团队把研究成果进行了汇总，并发表了一篇综述，是胆汁酸以及肠道菌群在胃肠炎症以及癌症发生当中相互对话，主要有两个受体，TG15，还有神经受体FFI，这两个受体主要参与过程的两个主要的受体。

　　以下为演讲实录：

　　贾伟：非常感谢您的介绍，感谢你们邀请我来到论坛，非常开心能够来到这里！今天和大家分享的内容是，我们最近刚刚做的关于肠道菌群方面非常令人兴奋的重要的研究，这是在我们所说的新陈代谢疾病治疗方面新的突破，我非常高兴能够和大家作分享，我的名字是贾伟，来自夏威夷大学癌症中心。

　　2008年的时候当微生物群的研究领域刚刚兴起的时候，我们把肠道菌群作为一个药物的靶向，我们觉得肠道菌群对于重要人类疾病的发生和发展，像糖尿病或者是直肠癌、胃癌等等都有重要的影响。近年来我们和我们的同事一起研究的是宿主和肠道菌群之间的互动，在代谢过程当中的互动以及对于疾病的影响。总结了10条重要的代谢路径，其中之一就是今天讲的bile信号传导路径，如果大家对于肝酸的交叉路径通化不是很熟悉，现在作简单地介绍，因为胆汁酸一直是重要的消化，特别是胆固醇消化的因子，大家对于胆汁酸不是特别熟悉，但是通过一系列酶的释放，其中包括一系列的酶，像CDCA和CA这些胆汁酸和氨基酸很快结合，并且输送到胆囊储存，每次我们进食之后胆汁酸就会释放到小肠，帮助我们消化和吸收，但是同时我们的肠道菌群对它们有很强的调节作用，有几个步骤，一个是BSH等。还有一个步骤是小肠当中存在的70%的胆汁酸，最后会循环到肝脏，通过ASBT和一系列的因子作用，完成从肝到小肠再到肝的循环过程，大部分在肠道内代谢胆汁酸微生物都含有一系列我列出来的因子。

　　还有一些是革兰氏阴性菌种包含在和胆汁酸相关的途径当中，相关活动涉及到超过50%的胆汁酸在肠道内的活动和反应，在我们中心进行了一系列的相关人群的研究，我们和流行病学家和加州大学，还有南加州大学，以及哈佛医学院同事共同进行这项研究，我们研究的题目叫做：多种族人群的表型研究，MESAPS表型研究，筛查了超过21万的男性和女性，是来自各个种族的人群，其中包括了非裔、拉丁组、白人等等，我们选择1794个参与者进行了一系列研究，通过DSI和MRI造影研究了生物标记，炎症反应、肝功能以及肠道菌群，主要是肠道菌群的化形，通过基因测试进行化形，简单来说最显著的发现就是脂肪肝跟肠道菌群的活跃度是密切相关的。我在红色框当中列出来了，相关的菌种和脂肪肝是密切相关的，大部分都是革兰氏阳性的，像乳酸菌等等。

　　此外，我们也发现了脂肪肝与微生物代谢之间的相关性也很高，在各个种族当中都有表现，和脂类合成以及二级胆汁酸的合成，和牛磺酸代谢过程跟这几个代谢路径有特别的相关性，所以这几项代谢功能都是参与了次级的胆汁酸的生物合成，换句话说胆汁酸的代谢对于肝脏内脂肪内的代谢是密切相关的，所以微生物和宿主之间的互动，通过脂肪、蛋白质等等一系列的代谢过程产生了小的代谢分子，比如说食物在发酵过程中生成的酒精等等分子，乙醇代谢等等，这些由肠道菌群导致的次级的BA以及过剩的革兰氏阴性菌群的存在，常常会导致NA、FLD发展的关键因素，这些微生物代谢的过程都是对于肝脏疾病的发生相关的，我们的假设就是微生物代谢产生的小分子，像有革兰氏阳性和阴性的菌群代谢产生的小分子合在一起，都是会导致与发生一系列相关，有一系列研究从机制的角度来研究菌群在肝脏疾病发展发生当中相关的角色。

　　我举一些例子，其中之一就是我们实验室做的一项用了独特的小鼠的模型，我们用一个HCC的模型来模拟人类肝脏疾病发生从脂肪肝一直过度，我们引导脂肪肝的形成一直到HCC的阶段，在六个星期之后有纤维化的，9个星期就是HCC一直达到肝癌的表现，总共用了16个星期的时间，这是非常快的快速见效的小鼠模型，20个星期之内大约100%所有的雄性小鼠都有HCC，有一些因此而死亡了。我们和对照组进行了比较，我们发现相比对照组它们的菌群多样性低很多，还有我们看到了各个种之间的互动非常广泛，我们也看到有一些菌种随着疾病的发生，它的数量会大幅度上升，我们的相关性研究也表明了，这些增加的菌种跟肝炎或者肝脏疾病有高度的相关性。

　　我们发现革兰氏阴性的菌种数量有大幅的上升，这些会导致LPS在细胞指膜当中数量的增加，我们也知道它们在代谢当中会让胆汁酸变成次级的胆汁酸，对于细胞有一定的毒性，从而导致肝脏的损坏，也导致了肝脏疾病的发生，正因为这样我们想把菌种作为药物的靶，用抗生素等等对这些细菌进行攻击，把它作为药物的靶。通过这样的方法，我们用的一个研究把菌群吸附之后从体内驱除，效果非常好，这些小鼠进行治疗之后没有再得肝癌，从另一个角度印证了我们假设，肠道菌群变化对于肝脏疾病演化有密切关系，让你改变菌群去掉特别的菌种之后，疾病可以被遏制或者被逆转的。

　　还有一个很有意思的研究最近发表在《科学杂志》上，主要的结论就是在初级胆汁酸和次级胆汁酸之间，初级胆汁酸是肝脏分泌的，有CXL16的蛋白，它的表达会导致NKT细胞的集聚，而次级胆汁酸有相反的作用，而抗生素的治疗会针对菌群的治疗对疾病起到一定的抑制作用。这种微生物和胆汁酸之间相互的互动和对话，不仅是跟肠道疾病或者肠道癌症之间有相关，而且甚至有可能会影响到神经系统的状态，我们最近研究的一种疾病是认知的损伤，就是某一种程度上老年痴呆跟肝脏疾病相关，跟长期的肝衰竭相关的，简单来说就是我们发现肝脏代谢的异常，这种代谢异常会增加胆汁酸的分泌，使得血液当中的胆汁酸含量上升。而同时氨的含量肠道内氨的浓度也会上升，氨水平上升和次级胆汁酸在血液中浓度升高会通过脑部屏障，从而导致脑部的损伤，导致了老年痴呆状况的发生，这是我们新近发现的成果。

　　我们希望把成果也应用到其他的像阿尔茨海默等等其他神经系统疾病上，像刚刚上一位嘉宾提到的，和阿尔茨海默的样本包括中度或者轻度老年痴呆样本的研究，我们把有了老年痴呆症状之后有一些没有演变成阿尔茨海默，而有一些演变成了阿尔茨海默，不同的人群进行了比较，对于不同人群进行了对比，我们发现次级胆汁酸，DCA、CDLCA等等这些因子在最终演化得阿尔茨海默人当中，这些分子的浓度相对比较高，所以CA、GDCA、TDCA生物标识可以很好地识别有老年痴呆症状当中，哪些人最终转化成或者发展成阿尔茨海默？GCDA、TLCA、TDCA造影脑部神经系统造影有同样的结论，这些分子之间相对的比例也跟最终疾病的演变有高度的相关性。

　　微生物菌群在阿尔茨海默演变中起到了特殊的作用，可能涉及到胆汁酸、其他的代谢等等，代谢路径和小分子的参与，最近我们把研究成果进行了汇总，我们发表了一篇综述，是胆汁酸以及肠道菌群在胃肠炎症以及癌症发生当中相互对话，主要有两个受体，TG15，还有神经受体FFI，这两个受体主要参与过程的两个主要的受体。

　　最后感谢研究团队中的各位成员，谢谢！

　　新浪声明：所有会议实录均为现场速记整理，未经演讲者审阅，新浪网登载此文出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其描述。

责任编辑：谢长杉