H.Bjorn Nielsen：全球临床实验活跃 很多集中在中国

丹麦Clinical Microbiomics A/S首席科学官H． Bjørn Nielsen

　　新浪财经讯 由科技部和上海市人民政府共同主办的“2019浦江创新论坛”于5月24日-26日在上海召开。本届论坛的主题为“科技创新 新愿景 新未来”。丹麦Clinical Microbiomics A/S首席科学官H． Bjørn Nielsen出席并演讲。

　　H.Bjorn Nielsen指出，在一系列临床实验当中都可以看到，全球各地的临床实验在一个领域非常活跃，“我相信今年的数据在亚洲会更得多，而且亚洲很多都会集中在中国”。

　　以下为演讲实录：

　　H.Bjorn  Nielsen：谢谢各位，谢谢邀请我来到上海发言。首先，大约在10年前我们开始研究肠道菌群，我还记得在2007年的时候，我接到了这个任务加入微生物群的研究组，当时可能还没有微生物群的名字，在当时没有比研究微生物这件事情更性感的人，因为在当时对于人类基因组已经有了研究，情况发生了变化，一直以来就是非常棒的旅程，我们得到了数据，有了一些成果，并且也了解了里面包含的挑战，在过去10年当中我们有了很多进展，还有更多的东西需要我们发现和探索，我们还仅仅是刚刚进步。在这个过程中有很多惊喜的发现，其中之一就是新的测试技术产生出大量的数据，中国在这方面作了很大的贡献。

　　在我们组里面2007年研究集团在当时做了一个规划，希望有24个样本可以进行测序，这是当时定下的目标，结果一年之后BGI已经做到了124个测序，在当时来说是非常惊人的量，这也是一个小插曲。说到我们的肠道菌群指的就是一个微生物的社区，每次我们说到Microbiome就是人体内微生物菌群，在大多数的情况下指的就是特指肠道内的微生物群，这个微生物群非常复杂，即便在今天还是没有办法把所有的微生物，或者体内微生物进行体外培养，10年前当然不行，所以要真正微生物群已经是很大的挑战。现在有数以百万计基因已经在不同项目当中被发现，大部分都是来自于人体肠道内的微生物，如果我们比较微生物的细胞和人体细胞，它的数量几乎是一样的，当然没有人会真正地数这些细胞的数量，但是大约来说它们的数量总体是差不多的。

　　我之前提到的研究组Meta当时有几个大的项目同时进行，但是其中之一是Meta HIT是欧盟计划，也有中国合作伙伴参与，还有美国的人体基因组的一个项目，两个项目不一样，Meta TIT主要是测序了解基因的多样性，美国项目更多是要了解不同社区人群当中的差异，我们所做的主要是散枪的测试方式，我们相互之间有很多的参考，也有很多的学习，这是Meta HIT第一次发表的论文，这是突破性的发现，被引用了数千次，这是第一次找到了我们所做的124个测序的基因目录。我们看到的是微生物群的丰富性非常重要，这是在传统的微生物学当中的概念。

　　我们发现一个内容，第一点如果多样性低它的稳定性比较低，菌群的稳定性比较低，同时也会大致疾病，特别是炎症的反应，还有一些炎症的指标、还有代谢的指标跟微生物菌群多样性低是联系在一起的，两者之间有很强的相关性，之所以我们对于微生物群研究这么让人激动，因为发现和人类健康是息息相关的，有一些是我们原先没有想到的疾病都和它有关系，但是我们可以很好做总结，英国文章找到了不同微生物当中的化合物，与不同人类疾病之间的相关，在幻灯片上看得不是非常清楚，但是有几类的疾病，与免疫是非常相关的，同时还有代谢方面的疾病。

　　说到微生物群会想到的就是微生物的基因非常多样化，自己都有代谢的潜力，可能比人体的潜力要更大、更丰富，人体可能是25万个基因，但是对于微生物有几百万甚至是更多不同的基因，所以它的潜在能力是非常大的，有不同的台协途径，对于事物或者药物来说有各种不同的可能，而且吃东西下去的时候首先接触到是肠道微生物，所以首先是接触点，所以微生物有特殊的作用。在一系列临床实验当中我们都看到，全球各地的临床实验在一个领域非常活跃，已经是两年前的幻灯片，我没有最新的，但是我相信已经说明问题了，在美国、欧洲和亚洲，今年的数据在亚洲会更得多，而且亚洲很多都会集中在中国，我们重要的工作就是代谢类疾病，特别是二型糖尿病，二型糖尿病在世界各地都是非常常见的疾病，大约有5亿的人口有这个状况，不仅仅是在西方国家，现在最高的比例是在阿拉伯地区，它的发病率最高，但是事实上世界各地也都有这个疾病的存在，这是第一个被证明跟微生物群相关的一种疾病。

　　我提到相关性的概念，相关性就是在健康和不健康的人群当中，或者健康人群和患病人群微生物群有差异，但是并不是微生物群造成疾病的因果关系，只是说有相关性。因为跟人类基因学不一样，微生物的菌群基因或者微生物群会变化的，当得病之后可能是微生物群发生变化，也可能微生物群变化之后得了疾病，只是代表一种相关性。有一些之后关于这篇文章的信件，来信当中我们看到也有人发现其他的相关性，在各地的研究当中都有发现二型糖尿病和肠道微生物菌群有相关性的，而且我们发现使用治疗糖尿病的药物是可以解释差异。

　　当我们想要证明是疾病是否对微生物群有影响的时候，我们发现甲夫敏（音）药物导致了肠道菌群的改变，所以会发现结果就是并不是微生物菌群变化导致疾病发生，而是对于疾病的治疗过程导致了微生物菌群的改变。之后我们又做了一项其他的研究，这些人还没有得糖尿病，但是血糖比较高，对这些人群也进行了相关的研究，在这个时候我们也想研究代谢物组，更多了解背后的机制，我们想看看代谢方面的结果，这些微生物群的代谢看看代谢物组，是不是跟疾病也有关系？所以我们做了比较复杂的数据的分析关于研究的。在研究当中样本的人数是不到300人，我们看了他们细胞代谢物是1100个，并且进行了测序，在数据里面我们找到了600万个基因，这些300个人有这么多的基因，所以从统计上来说是在纬度或者参数实在太多了，没有办法就参数得到明确的结果，这些是高血糖人群，我们想看看这些人群对于胰岛素的敏感度，因为这些人还没有确诊，所以他们没有服药，是的一些样本。

　　为了要使用高纬度的数据，我们有了想法，我们想减少微生物群数据的复杂性，我们使用一个概念，红基因组的概念就是并不知道里面所有的样本基因，有一些可能是参照的基因，就算有参照的基因组，很多时候也很难使用它来测试样本当中的基因是什么样的？我们有一个原则，如果两个基因都在染色体上，它们在任何一个样本当中的丰裕度差不多，它们在丰裕度一致，这是很好用的原则，让我们看到了之前没有看到的成果。我们当然不会具体讲细节，但是我们看看样品、看看测序，可以看到不同的语境，就得出相应的结论，大家也可以看到我们采用的样本非常多，这样让我们在微生物群样品当中可以获得很多的信息。

　　如果要运用基因组描述微生物，可以找到相应的比较好的参照。运用这样的技术、运用红基因组的物种，几乎有90%的样品甚至是95%的样品可以找到参照组。我们看看具体的理念是如何使用的？这是一个基因是在1200个样品当中使用的风度，生物群测序风度测序的构图，类似的基因有类似的风度，和第一个基因组类似有4000个不同基因，它们的风度和类似于第一个的基因组，这也就是我们所谓的红基因组种。通过一系列技术在人体的菌群当中找到1500种不一样的菌群，可以用这样的手段来进行测试参照。但是一方面我们可以找到一定的参照，与此同时又可以找到新的品种，我们可以看到一系列分类的标记，这样就知道我们的基因组是可以如何进行分类和参照的。

　　我们可以看到在亚种的层面当中是非常准确的配对率，有一些菌群的亚种做得比较好，但是在其他的菌群当中并不是的，比如说我们在双歧杆菌有红基因组测序当中有2000个基因做到比较好的参照，所以它的参照率可以达到98%点几，在婴儿的肠道菌群亚种当中看到类似的数据。如果看看更大情况，有很多的基因可以通过分类标记来完成相应的分类，但是还有很多的微生物群依旧没有办法通过技术手段来做到的。现在这张图上可以看到两种不一样的基因组，依托于1200个基因的样本进行参照，进行对比，在上组运用的是最佳基因，底下应用的是参照基因，风度很类似，垂直线比水平线更加明显，主要是因为参照基因是运用类似的器官当中获得的菌群，也意味着如果运用参照法并不能很好地对于某些特定区域基因风度，进行很好地量化测试。但是如果运用EMBL标记法有一个非常完美的测试。

　　如果我们回到糖尿病的案例当中，我们有600万不同的基因要有不一样各种各样的微生物群的种，所以我们把糖尿病一种激素进行关联，把它的相关代谢物和疾病进行关联，我们在代谢物当中有一些糖尿病的前兆的标志，这是氨基酸的标志，这些标志是在高血糖人群当中可以看到非常典型的氨基酸，我们也碰到很多技术也有不奏效的时候，因为比如说我们运用的是粪便的样品，而不是使用小肠的样品，这样可能导致技术失效或者手段并不能发挥好的作用，但是或许有方法论不一样的，因为在个体当中我们是它的生产出来的物种不一样的，这样如果我们一概而论很有可能发生很多联系是建设不起来的。

　　我们从微生物显微镜的角度来看，可以看到丛林原则或者草原原则，想要知道哪些微生物群是掠食者，是站在事物链顶端的一些人？在肠道微生物群当中也有类似的目标，这样可以看到因为每个个体当中可能有不一样的掠食者，站在食物链顶端的微生物群，所以它的关联性有可能并不是完全一样的。如果看一下它们的运作群体，它们的分组有可能不一样，对于这些物种进行分组，会发现它们对于统计来说并不是一件很好的事情，因为比如说可能有三个物种进行分类，或许发现有700个物种和它们很类似的，但是如果再乘以系数很有可能意味着有3亿多个不同的基因，很有可能进行相应的关联，这件事情就会使得关联性的效果大打折扣。

　　我们也有一系列的案例发现，这些功能比较类似的微生物会有类似的表征，这是一件很少的事情，与此同时它们还有自己的标志，也就意味着这些类似的功能也是非常好的特性传递的媒介，所以如果我们把数据融合在一起是非常好的结论，比如说如果看看BMI可以把类似的有标志性微生物进行分解，可以看到很多的类似性和关联性。我们也发现了类似很多的关联，而且有一定的可逆性，如果产生微生物，微生物也可以被相应的消化掉，如果看看样品当中两根线之间差距越大，IR之间的区别也会越来越大，我们看到一系列的物种有类似的特征，我们也希望在一个研究当中运用老鼠进行研究，差不多在四周以后可以看到它们的酸的物质，在它们的体内已经有非常好的提升，而且它的胰岛素的敏感性也会有所改变，它的粪便样品当中MR和数据也正比的关系，这样的事件发生了顺序是非常重要的。我们首先提供了统计的框架，但是很多人说框架让人觉得非常激动，但是要给我更加实在的证据，于是我们开始做老鼠的实验了。与此同时老鼠的实验给了我们证据，就是我们加入了一定的支链氨基酸，有更好的胰岛素敏感性等等。

　　我要特别感谢共同研究人员，图片并不涵盖所有的为研究作出贡献的人，他们做了很多数据分析在糖尿病当中。谢谢！

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责任编辑：谢长杉