KRAS抑制剂最新进展|基因_新浪财经

转自：一度医药

RAS蛋白家族主要分为KRAS、HRAS和NRAS三种亚型，KRAS是最常见的RAS蛋白亚型，在很多疾病中都出现KRAS基因突变，包括G12C，G12D和G12V等。

近期信达生物的IBI351被CDE授予突破性治疗认证，用于晚期结直肠癌患者，此前IBI351已经被CDE纳入治疗NSCLC患者突破性疗法，除了IBI351，KRAS G12C抑制剂JAB-21822和Sotorasib都被CDE授予突破性治疗认证，用于治疗晚期NSCLC患者。

Adagrasib也曾于2021年6月获FDA授予它突破性疗法认定，用于NSCLC患者，此次IBI351是首个被CDE授予突破性治疗晚期结直肠癌患者的KRAS G12C抑制剂，目前国内还没有KRAS抑制剂获批上市，而且被FDA批准上市的两款KRAS G12C抑制剂都是治疗晚期NSCLC患者，此次被授予突破性疗法可能会加速IBI351的上市，那么国内首款被NMPA批准上市的靶向KRAS药物会是哪个呢？

KRAS突变与癌症的关系

RAS（rat sarcoma）基因是一种重要的致癌基因，RAS蛋白家族主要分为KRAS、HRAS、NRAS三种亚型。其中，KRAS是最常见的RAS蛋白亚型，近90%胰腺癌、30-40%结肠癌、15-20%的肺癌患者体内均出现KRAS基因突变。

KRAS有很多不同类型突变形式，包括G12C、G12D、G12V和G13V等。G12等位基因突变在“三大”癌症NSCLC，PDAC和CRC中占主导地位。在NSCLC中，G13等位基因突变也占重要部分，而在PDAC密码子61突变中更为频繁。CRC在KRAS等位基因的多样性中脱颖而出。在这里，密码子12等位基因突变仅占KRAS所有突变的25%。

KRAS等位基因的多样性

在NSCLC中，两个最常见的等位基因G12C和G12V是由相同类型的突变引起的，即G到T的转换。在PDAC和CRC中，最常见的突变都是G12D和G12V。

密码子12等位基因的选择

KRAS G12C抑制剂

目前仅有的两款获批的KRAS抑制剂都是靶向G12C突变的，包括2021年5月28日被FDA加速批准上市的Lumakras（Sotorasib，AM510）和2022年12月12日被FDA批准上市的KRAZATI（Adagrasib，MRTX849），用于治疗既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC患者。

然而Lumakras自上市以来销售不佳，2021年销售额为0.9亿美元，2022年销售额为2.85亿美元，低于硅谷银行和华尔街的分析师的预测（超过3亿美元）。

而且Sotorasib的关键次要终点总生存期没有实现显著差异：10.6个月和11.3个月（HR，1.01 [95% CI：0.77, 1.33]；P=0.53）。

所以仍需要新的KRAS抑制剂来满足巨大的临床需求，国内外药企纷纷布局KRAS G12C抑制剂，如安进、诺华、罗氏、Mirati、信达生物、加科思、益方生物和贝达药业等。下图显示部分临床在研的KRAS G12C抑制剂。

部分进入临床的KRAS抑制剂

代表性化合物

1.IBI351

2023年5月15日，信达生物宣布NMPA药品评审中心（CDE）基于两项正在进行的临床研究的汇总结果（NCT05005234，NCT05497336）将IBI351（GFH925）纳入突破性治疗药物（BTD）品种名单，拟定适应症为至少接受过两种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期结直肠癌患者。

IBI351是由劲方医药研发的一款高效口服共价、高选择性的KRASG12C抑制剂，有效抑制该蛋白介导的GTP/GDP交换从而下调KRAS蛋白活化水平。

2021年9月信达生物与劲方医药宣布就IBI351（GFH925）达成全球独家授权协议。

IBI351是国内首个纳入突破性治疗药物、治疗晚期结直肠癌的KRAS G12C抑制剂。此前，该候选药物已于2023年1月被CDE纳入突破性治疗品种，拟用于治疗至少接受过一种系统性治疗的KRAS G12C突变型的晚期NSCLC患者。

在今年的AACR会议上，信达生物公布了IBI351的一项I期剂量递增结果：截至 2022 年 12 月 15 日，在所有剂量水平的 67 个可评估反应的 NSCLC pts 中，ORR（通过研究者评估）为 58.2%（95% CI，45.5-70.2），确认的 ORR 为 44.8%（95% CI，32.6-57.4）；疾病控制率为92.5%（95%CI，83.4-97.5）。在600mg BID剂量水平（RP2D）下，ORR为63.3%（95%CI，43.9-80.1），确认ORR为50.0%（95%CI，31.3-68.7），DCR为96.7%（95%CI，82.8-99.9）。

在600mg BID剂量水平下，NSCLC pts的中位无进展生存期（PFS）随访时间为5.5个月（95%CI，5.3-6.8），21例（70%）PTS正在继续治疗，并且未达到中位缓解持续时间（DoR）和PFS。15名确诊响应者中有13名仍在响应中。

在任何剂量队列中均未观察到剂量限制性毒性（DLT）。总体安全概况与之前的最新报告一致，没有发现新的安全信号。

代表性KRAS G12C抑制剂临床试验结果

2 JAB-21822

除了IBI351，加科思的KRAS G12C抑制剂JAB-21822于2022年12月16日获CDE授予突破性治疗药物认定，用于治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性NSCLC患者。

在2022年ASCO大会上，加科思公布的1期临床数据显示，截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例，客观缓解率（ORR）为56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32）。在400mg/d及800mg/d的剂量组中，客观缓解率为66.7%（8/12），疾病控制率为100%（12/12）。

此外，JAB-21822在剂量递增阶段无剂量限制性毒性（DLT），400 mg/d及800 mg/d剂量组中三级或四级治疗相关不良反应为2.5%（1/40）。在KRAS G12C突变的实体瘤患者中，JAB-21822有良好的耐受性，并且具有显著有效性。

3 Sotorasib

Sotorasib是第一个获CDE纳入突破性治疗药物的KRAS G12C抑制剂，用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗的、携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC患者。

去年，一项旨在比较Lumakras与标准化疗（多西他赛），治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者的疗效和安全性的随机、对照III期临床CodeBreaK 200试验揭示结果：研究结果显示，在这些接受过多种前期疗法的患者中，与标准化疗相比，Lumakas将患者疾病进展或死亡风险降低34%（HR：0.66，[95% CI: 0.51, 0.86]; P = 0.002）。此外，Lumakras达到了ORR的次要终点，Lumakras组的ORR为28%，化疗组为13%（p<0.001)，同时改善了疾病控制率（DCR：83% vs 60%）。

4.Adagrasib

Adagrasib也曾于2021年6月获FDA授予它突破性疗法认定，用于治疗携带KRASG12C突变的经治非小细胞肺癌患者。它获得突破性疗法认定基于一项临床结果：临床试验结果显示，在112例可评估疗效的患者中，盲独立中央审查（BICR）的 ORR为 43% ， DCR为 80%，中位持续时间为缓解（DOR）为 8.5 个月。截至到2022年1月15日，中位总生存期 (OS) 为 12.6 个月。此外，这款药物的安全性耐受性良好。最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 包括胃肠道反应和疲劳。

5.1 LY3537982

除此之外，今年礼来也在AACR会议上揭露了一种口服的、高选择性的、有效的KRAS G12C抑制剂LY3537982的临床I期（NCT04956640）试验结果：截至 2022 年 8 月 17 日，56 名 NSCLC （16）、结直肠癌（17）、PANC （8）和其他肿瘤类型（15）的 pts 接受了 LY3537982 单药治疗，剂量为 50-200 mg BID。既往全身治疗的中位数为2（范围，0-8）。没有观察到DLT，没有达到MTD，RP2D的测定正在进行中。中位治疗时间为3个月（范围，0.3-13），33分持续，23分停药（无因相关AE）。

在≥10%的PTS中观察到的TEAEs是腹泻（38%），便秘（16%），疲劳（16%），外周水肿（13%）和恶心（11%），主要是1级。唯一与≥3级治疗相关的AE是中性粒细胞减少（n = 1），未观察到肺炎或≥2级转氨炎。没有与治疗相关的严重不良事件或死亡。通过150mg BID观察到剂量比例的稳态暴露。图5显示了初步疗效数据。

LY3537982的初步疗效数据

在临床前研究中，LY3537982与KRAS G12C结合的效力和持续靶点占有率>90%，高于现有的KRAS 靶向药sotorasib和adagrasib。这次I期试验使用的剂量也大大低于sotorasib和adagrasib，有望成为更好的KRAS G12C药物。

靶向其它KRAS突变的抑制剂

考虑到KRAS不止G12C突变，临床前也在开发针对KRAS G12D，G12V以及泛KRAS抑制剂等。

靶向除了G12C突变的其它突变药物中只有KRAS G12D抑制剂MRTX1133和泛抑制剂RMC-6236进入临床之外，其它大部分化合物都在临床前研究阶段（图6）。

部分靶向其它KRAS突变的抑制剂

恒瑞医药的HRS-4642注射液是国内首个获批临床的针对KRAS G12D突变晚期实体瘤的创新药。

JAB-23425是加科思研发的泛KRAS抑制剂，可同时抑制KRAS的活性及非活性状态，并对HRAS、NRAS具有选择性。JAB-23425显著抑制包括G12D、 G12V、G13D在内的多种KRAS突变肿瘤细胞，以及KRAS野生型扩增肿瘤细胞。

RMC-8839是由Revolution Medicines开发的一种口服的、突变体选择性的、共价的KRAS G13C抑制剂。RMC-8839是第一个直接针对KRAS G13C的化合物，KRAS G13C是一个重要的治疗目标，主要针对目前没有任何RAS靶向药物服务的肺癌和部分结直肠癌患者。这个一流的开发候选药物在体内癌症模型中表现出强大的抗肿瘤反应，该公司的目标是在2023年下半年提交IND申请。

小结

随着人们研究的深入，KRAS已经从“不可成药”靶点变成可成药靶点，全球有两款针对KRAS G12C突变的药物Sotorasib和Adagrasib获批上市，用于治疗晚期NSCLC患者，但是KRAS不止G12C突变，还有G12D和G12V等在PDAC和CRC中最常见的突变，市场价值和前景巨大。

目前国内还没有靶向KRAS的药物获批上市，但是国内多家企业纷纷布局KRAS抑制剂的开发，如恒瑞医药、君实生物、亚盛药业、再鼎医药、贝达药业、信达生物和泽璟生物等20余家，其中，进度最快的是信达生物的临床III期的IBI-351，近期信达生物的IBI351被CDE授予突破性治疗认证，用于晚期结直肠癌患者，这是国内首个被授予突破性治疗晚期结直肠癌认证的KRAS G12C药物。

此前IBI351已经被CDE纳入治疗NSCLC患者突破性疗法，除了IBI351，KRAS G12C抑制剂JAB-21822和Sotorasib都被CDE授予突破性治疗认证，用于治疗晚期NSCLC患者。

临床在研的KRAS疗法除了抑制剂之外，还有很多其它疗法，如安斯泰来的PROTAC药物ASP-3082，Silenseed Ltd的针对KRAS G12D的siRNA和Moderna和默沙东共同开发的针对 KRAS 基因突变的癌症疫苗mRNA-5671等。

KRAS是一个非常重要的肿瘤靶点，与很多疾病相关，未来哪一款药物在国内第一个获批，让我们拭目以待。

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参考信息：

1.Kevin M. Haigis, KRAS Alleles: The Devil Is in the Detail, Trends Cancer. 2017 Oct;3(10):686-697

2.Abstract CT030: Phase I study of IBI351 (GFH925) monotherapy in patients with advanced solid tumors: Updated results of the phase I study | Cancer Research | American Association for Cancer Research (aacrjournals.org)

3.Abstract CT028: A first-in-human phase 1 study of LY3537982, a highly selective and potent KRAS G12C inhibitor in patients with KRAS G12C-mutant advanced solid tumors | Cancer Research | American Association for Cancer Research (aacrjournals.org)

作者：十二

主编：小宝

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