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转自：医学界
临床问题：
人表皮生长因子受体2（HER2）是乳腺癌（BC）的重要驱动基因，也是抗HER2靶向治疗的关键靶点。HER2基因扩增通常与不良的预后结局相关[1]。传统上，HER2的分类采用二元系统，包括HER2阴性和HER2阳性。2018年美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会（ASCO/CAP）指南规范了HER2检测结果的分类。根据免疫组化（IHC）和原位杂交（ISH）结果，IHC 0被归类为HER2阴性，IHC 1+或IHC 2+/ISH-被归类为HER2低阳性，IHC 2+/ISH+或IHC 3+被归类为HER2阳性。
关于HER2表达的不同亚型对新辅助化疗（NAC）反应的影响，多项研究得出了不同的结论[2-10]。德国研究组的汇总分析显示，HER2低阳性患者的病理学完全缓解（pCR）率低于HER2阴性患者（29.2% vs 39.0%），这种差异仅存在于激素受体（HR）阳性亚组（17.5% vs 23.6%）。然而，这种差异在多变量分析中消失[4]。一些研究提出了相反的结果，巴西的一项研究表明，HER2低阳性患者在HR阳性组中的pCR率更高（13% vs 9.5%），而在HR阴性组中则无显著差异（51% vs 47%）[11]。美国的一项研究认为，HER2低阳性的pCR率较低（17% vs 27%），但与HR状态无关[10]。报告结果的不一致可能是由人群选择、种族、治疗方案等因素的差异造成的。基于HER2阴性肿瘤目前采用相同的治疗方案，pCR率可能代表肿瘤对药物的敏感性和耐药性，而NAC在HER2低阳性肿瘤中的独特疗效可为未来抗体偶联药物（ADC）的开发提供线索。目前，HER2状态对NAC和患者生存结局的影响存在争议，明确HER2低阳性状态是否具有独特的肿瘤生物学行为迫在眉睫。2023年8月15日，发表在American Journal of Cancer Research上的一项进行了10年的双中心回顾性研究[12]，以分析HER2低阳性状态对NAC和BC患者生存结局的影响。“医学界”攫取本研究重要内容整理，以飨读者。
研究截图方法及结果：
研究人员于2010年1月至2020年12月期间，在吉林大学第一医院和西安交通大学第一附属医院筛选符合条件的BC患者，并收集相关信息。该研究共纳入1027例患者，其中HER2低阳性肿瘤占患者总数的66.0%（678/1027）。研究结果显示：
与HER2阴性患者相比，HER2低阳性患者通常伴有更多的淋巴结转移、更高比例的HR阳性肿瘤和更低的增殖率（Ki-67）。
HER2低阳性患者的pCR率低于HER2阴性患者（19.3% vs 26.1%），尤其是在HR阳性亚组中（12.00% vs 20.29%）。然而，多因素logistic回归分析结果显示，HER2状态并不是预测pCR的独立因素。
HER2低阳性患者的HR阳性亚组总生存（OS）率较高。
Cox回归模型分析表明，HER2低阳性状态对生存结局没有显著的统计学影响，与无病生存期（DFS）(P = 0.308)或OS（P = 0.066）无关。
讨论：
在过去的20年中，HER2靶向药物对于HER2阳性BC患者的临床生存结局有显著改善[13]。最近，新型的靶向HER2 ADC在HER2低阳性BC中展现出了令人满意的抗肿瘤活性。临床试验DESTINY-Breast 04报道了一种名为德曲妥珠单抗（T-DXd）的新型抗HER2药物，该药物可以显著改善转移性HER2低阳性BC患者的生存期，并且具有良好的安全性和耐受性[14]。这项研究的成功迅速改写了2022年美国国家综合癌症网络（NCCN）的治疗指南，成为治疗HER2低阳性BC的里程碑式发现。
新型ADC药物在HER2低阳性BC患者中的成功应用，引起了研究人员对这一亚型肿瘤的更多关注。针对HER2状态的传统二分法是否适用的问题成为了争论的焦点。为了研究不同HER2表达亚型在临床病理特征、NAC疗效和生存率方面的差异，研究人员进行了大型队列分析。研究发现，HER2低阳性BC患者具有独特的临床和病理特征。与HER2阴性肿瘤相比，HR阳性亚组的pCR率较低，而HR阴性亚组的生存率较好。然而，HER2低阳性状态并不是pCR和生存期的独立预测因素。
HER2低阳性肿瘤在BC患者中占据相当大的比例。以往的数据显示，40%-50%的BC患者表达为HER2低阳性状态。在2022年的ASCO大会上，一项来自澳大利亚、日本、韩国和欧洲的多中心回顾性研究显示，HER2低阳性肿瘤的比例高达63.2%。过去，HER2低阳性肿瘤与HER2阴性BC患者采取相同的治疗方案。然而，近年来的研究发现，HER2低阳性是一种具有特殊异质性的肿瘤群体，其临床病理特征与HER2阴性不同[9,15,16]。Rossi等人认为，HER2低阳性患者往往肿瘤直径更大、组织病理学分级更高和Ki-67指数更高，同时更容易出现腋窝淋巴结受累[17]。一项包含2310例患者的大型临床试验队列证实，HER2表达的不同亚型在HR状态、肿瘤增殖和肿瘤分级方面存在显著差异[3]。这些研究表明，HER2低阳性是一种不同于HER2阴性的乳腺癌亚型，具有独特的生物学特征。该研究也得到了相似的结果，即与HER2阴性患者相比，HER2低阳性患者更容易出现淋巴结转移，更高的HR阳性肿瘤比例和更低的Ki-67。关于HER2低阳性状态对NAC的预测价值，存在相互矛盾的结果。包括本研究在内的多项研究表明，在考虑多变量分析时，HER2低阳性并不是一个独立的预后因素，尽管HER2低阳性肿瘤显示出比HER2阴性肿瘤更好的预后[2,5,10,11,18]。HER2低阳性肿瘤的低pCR率可能与淋巴结转移和管腔B亚型（Luminal B）患者比例较高有关。一些研究表明，在HR阴性亚组中，HER2低阳性患者的生存时间更长[4,19]。新一代测序研究报道，HER2低阳性在基因组和转录组水平上与HER2阴性不同，这表明HER2低阳性在分子水平上具有独特的特征[20,21]。然而，需要进一步的研究来确定这种差异是否意味着预后的不同。
结论及展望：
HER2低阳性肿瘤具有独特的临床和病理特征。与HER2阴性肿瘤相比，HR阳性亚组的pCR率较低，而HR阴性亚组的生存率较好。然而，HER2低阳性状态对pCR或生存结局的影响无统计学意义。
参考文献：
[1]Harbeck N, Penault-Llorca F, Cortes J, Gnant M, Houssami N, Poortmans P, Ruddy K, Tsang J, Cardoso F. Breast cancer. Nat Rev Dis Primers. 2019;5:66.
[2]Alves FR, Gil L, Vasconcelos de Matos L, Baleiras A, Vasques C, Neves MT, Ferreira A, Fontes-Sousa M, Miranda H, Martins A. Impact of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) low status in response to neoadjuvant chemotherapy in early breast cancer. Cureus. 2022;14:e22330.
[3]de Nonneville A, Houvenaeghel G, Cohen M, Sabiani L, Bannier M, Viret F, Goncalves A, Bertucci F. Pathological complete response rate and disease-free survival after neoadjuvant chemotherapy in patients with HER2-low and HER2-0 breast cancers. Eur J Cancer. 2022;176:181–188.
[4]Denkert C, Seither F, Schneeweiss A, Link T, Blohmer JU, Just M, Wimberger P, Forberger A, Tesch H, Jackisch C, Schmatloch S, Reinisch M, Solomayer EF, Schmitt WD, Hanusch C, Fasching PA, Lubbe K, Solbach C, Huober J, Rhiem K, Marme F, Reimer T, Schmidt M, Sinn BV, Janni W, Stickeler E, Michel L, Stotzer O, Hahnen E, Furlanetto J, Seiler S, Nekljudova V, Untch M, Loibl S. Clinical and molecular characteristics of HER2-low-positive breast cancer: pooled analysis of individual patient data from four prospective, neoadjuvant clinical trials. Lancet Oncol. 2021;22:1151–1161.
[5]Domergue C, Martin E, Lemarie C, Jezequel P, Frenel JS, Augereau P, Campone M, Patsouris A. Impact of HER2 status on pathological response after neoadjuvant chemotherapy in early triple-negative breast cancer. Cancers (Basel) 2022;14:2509.
[6]Gampenrieder SP, Rinnerthaler G, Tinchon C, Petzer A, Balic M, Heibl S, Schmitt C, Zabernigg AF, Egle D, Sandholzer M, Singer CF, Roitner F, Hager C, Andel J, Hubalek M, Knauer M, Greil R. Landscape of HER2-low metastatic breast cancer (MBC): results from the Austrian AGMT_MBC-Registry. Breast Cancer Res. 2021;23:112.
[7]Hein A, Hartkopf AD, Emons J, Lux MP, Volz B, Taran FA, Overkamp F, Hadji P, Tesch H, Haberle L, Ettl J, Luftner D, Wurmthaler LA, Wallwiener M, Muller V, Beckmann MW, Belleville E, Wimberger P, Hielscher C, Kurbacher CM, Wuerstlein R, Thomssen C, Untch M, Fasching PA, Janni W, Fehm TN, Wallwiener D, Brucker SY, Schneeweiss A, Kolberg HC. Prognostic effect of low-level HER2 expression in patients with clinically negative HER2 status. Eur J Cancer. 2021;155:1–12.
[8]Kang S, Lee SH, Lee HJ, Jeong H, Jeong JH, Kim JE, Ahn JH, Jung KH, Gong G, Kim HH, Lee S, Lee J, Kim SB. Pathological complete response, long-term outcomes, and recurrence patterns in HER2-low versus HER2-zero breast cancer after neoadjuvant chemotherapy. Eur J Cancer. 2022;176:30–40.
[9]Schettini F, Chic N, Braso-Maristany F, Pare L, Pascual T, Conte B, Martinez-Saez O, Adamo B, Vidal M, Barnadas E, Fernandez-Martinez A, Gonzalez-Farre B, Sanfeliu E, Cejalvo JM, Perrone G, Sabarese G, Zalfa F, Peg V, Fasani R, Villagrasa P, Gavila J, Barrios CH, Lluch A, Martin M, Locci M, De Placido S, Prat A. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021;7:1.
[10]Tarantino P, Jin Q, Tayob N, Jeselsohn RM, Schnitt SJ, Vincuilla J, Parker T, Tyekucheva S, Li T, Lin NU, Hughes ME, Weiss AC, King TA, Mittendorf EA, Curigliano G, Tolaney SM. Prognostic and biologic significance of ERBB2-low expression in early-stage breast cancer. JAMA Oncol. 2022;8:1177–1183.
[11]de Moura Leite L, Cesca MG, Tavares MC, Santana DM, Saldanha EF, Guimaraes PT, Sa DDS, Simoes MFE, Viana RL, Rocha FG, Loose SK, Silva SF, Pirolli R, Fogassa CAZ, Mattos BRS, Campos FAB, Sanches SM, de Lima VCC, Ponde NF. HER2-low status and response to neoadjuvant chemotherapy in HER2 negative early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2021;190:155–163.
[12]Li Y, Maimaitiaili A, Qu F, Li G, Shi B, Wang Y, Zhang J, He J, Fan Z, Zhang H. Effect of HER2-low-positive status on neoadjuvant chemotherapy and survival outcome of breast cancer: a 10-year dual-center retrospective study. Am J Cancer Res. 2023 Aug 15;13(8):3571-3581. PMID: 37693150; PMCID: PMC10492098.
[13]Mendes D, Alves C, Afonso N, Cardoso F, Passos-Coelho JL, Costa L, Andrade S, Batel-Marques F. The benefit of HER2-targeted therapies on overall survival of patients with metastatic HER2-positive breast cancer--a systematic review. Breast Cancer Res. 2015;17:140.
[14]Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, Tsurutani J, Ueno NT, Prat A, Chae YS, Lee KS, Niikura N, Park YH, Xu B, Wang X, Gil-Gil M, Li W, Pierga JY, Im SA, Moore HCF, Rugo HS, Yerushalmi R, Zagouri F, Gombos A, Kim SB, Liu Q, Luo T, Saura C, Schmid P, Sun T, Gambhire D, Yung L, Wang Y, Singh J, Vitazka P, Meinhardt G, Harbeck N, Cameron DA DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387:9–20.
[15]Agostinetto E, Rediti M, Fimereli D, Debien V, Piccart M, Aftimos P, Sotiriou C, de Azambuja E. HER2-low breast cancer: molecular characteristics and prognosis. Cancers (Basel) 2021;13:2824.
[16]Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, Cortes J, Morganti S, Ferraro E, Marra A, Viale G, Trapani D, Cardoso F, Penault-Llorca F, Viale G, Andre F, Curigliano G. HER2-low breast cancer: pathological and clinical landscape. J. Clin. Oncol. 2020;38:1951–1962.
[17]Rossi V, Sarotto I, Maggiorotto F, Berchialla P, Kubatzki F, Tomasi N, Redana S, Martinello R, Valabrega G, Aglietta M, Ponzone R, Montemurro F. Moderate immunohistochemical expression of HER-2 (2+) without HER-2 gene amplification is a negative prognostic factor in early breast cancer. Oncologist. 2012;17:1418–1425.
[18]Miglietta F, Griguolo G, Bottosso M, Giarratano T, Lo Mele M, Fassan M, Cacciatore M, Genovesi E, De Bartolo D, Vernaci G, Amato O, Porra F, Conte P, Guarneri V, Dieci MV. HER2-low-positive breast cancer: evolution from primary tumor to residual disease after neoadjuvant treatment. NPJ Breast Cancer. 2022;8:66.
[19]Li Y, Abudureheiyimu N, Mo H, Guan X, Lin S, Wang Z, Chen Y, Chen S, Li Q, Cai R, Wang J, Luo Y, Fan Y, Yuan P, Zhang P, Li Q, Ma F, Xu B. In real life, low-level HER2 expression may be associated with better outcome in HER2-negative breast cancer: a study of the national cancer center, China. Front Oncol. 2022;11:774577.
[20]Berrino E, Annaratone L, Bellomo SE, Ferrero G, Gagliardi A, Bragoni A, Grassini D, Guarrera S, Parlato C, Casorzo L, Panero M, Sarotto I, Giordano S, Cereda M, Montemurro F, Ponzone R, Crosetto N, Naccarati A, Sapino A, Marchio C. Integrative genomic and transcriptomic analyses illuminate the ontology of HER2-low breast carcinomas. Genome Med. 2022;14:98.
[21]Zhang G, Ren C, Li C, Wang Y, Chen B, Wen L, Jia M, Li K, Mok H, Cao L, Chen X, Lin J, Wei G, Li Y, Zhang Y, Balch CM, Liao N. Distinct clinical and somatic mutational features of breast tumors with high-, low-, or non-expressing human epidermal growth factor receptor 2 status. BMC Med. 2022;20:142.
审批编号：CN-126950 有效期至: 2024-12-18
*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考
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