止痛药风暴刮到了中国

　　

与万络(Vioxx)等止痛药相比，西乐葆(Celebrex)应该是幸运的

　　止痛药风暴刮到了中国

　　在美国引起轩然大波的止痛药事件也暴露出中国在药品安全监管方面的缺陷

　　□本报驻京记者　李虎军

　　“芬必得事件”

　　一夜之间，芬必得似乎被推到了风口浪尖上。

　　4月7日，美国食品药品监督管理局(FDA)对非甾体抗炎药采取一系列监管措施。非甾体抗炎药具有抗炎和镇痛作用，在临床上广泛应用于关节炎及各种疼痛症状等。

　　或许是因为芬必得在非甾体抗炎药中名气最为响亮，许多国内媒体聚焦在了中美天津史克制药公司生产的这种药品，一家知名网站推出的专题名为“芬必得存在安全隐患”，还有媒体干脆将此次事件称为“芬必得事件”。

　　实际上，中美史克的芬必得，以及另一种非常知名的非甾体抗炎药———诺华的扶他林———大概只能算此次止痛药风波的配角，真正的主角应该是辉瑞的Bextra(“伐地昔布”)和西乐葆(Celebrex)。

　　FDA在公告中指出，综合现有的研究数据，非甾体抗炎药基本上都有潜在的心血管和消化道出血风险。其公告主要分为三个层次：第一是要求辉瑞主动从市场上撤回“风险／效益比较不理想”的Bextra，同时在西乐葆说明书中加入黑框警告；第二是要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告；第三是要求所有非甾体抗炎类非处方药(OTC)的制造商修改产品说明书，增加更详细的警示信息(包括处方药中已标明的潜在皮肤过敏反应的信息)和安全用药信息。

　　芬必得和扶他林均属于非甾体抗炎类的非处方药，显然，受到FDA公告冲击最大的其实是辉瑞的Bextra。去年，Bextra销售额为13亿美元，是辉瑞继万艾可(即“伟哥”)之后的主打产品之一。据《纽约时报》报道，就在FDA发布公告前两天，辉瑞高层管理人员还在一次会议上将Bextra作为刺激投资者信心的重磅武器之一。不过，辉瑞总算是保住了旗下另一个著名的抗炎药品牌：西乐葆。

　　辉瑞总部4月7日当天即发表声明称，将与FDA共同讨论西乐葆说明书所需增加的具体信息。至于Bextra，辉瑞并不完全认同FDA的评估，但仍然遵从FDA的意见，自动停止Bextra的销售。与此同时，辉瑞将寻求Bextra重返市场的可能性。

　　成为国内媒体“众矢之的”的中美史克则在4月11日发表声明称，4月9日部分媒体刊登与转发的文章对FDA文件存在不同程度的误解，原文件认为至今并没有资料显示这类非处方药会增加心血管疾病的危险性，只是要求完善包装盒和说明书上的相关提示内容。不过，中美史克在引用FDA文件时似乎没有注意到非常重要的几个字。FDA的原文是这么说的：“如果短疗程、小剂量地”使用这类非处方药，已有资料尚不能提示其增加严重心血管事件的危险性。

　　针对FDA的公告，香港卫生署发言人4月8日即公开表示，辉瑞已同意停止售卖Bextra，卫生署正密切监察检讨Bextra安全性的结果，并呼吁正服用该药的市民停止服用。而据辉瑞中国公司介绍，Bextra尚未在中国大陆上市。

　　4月12日，国家食品药品监督管理局(SFDA)也作出反应。SFDA在声明中称，并不是所有使用过非甾体抗炎药的患者一定会有心血管的危险，公众不必过于担心。但公众在使用非甾体类处方药时应咨询医生，合理使用该类药品，尽量避免不必要的大剂量、长期应用；在使用非处方药时应该仔细阅读药物说明书，严格按照药品说明书的使用剂量和疗程用药。

　　4月13日下午，SFDA下属的国家药品不良反应监测中心召开了非甾体抗炎药(NSAIDs)安全性问题专家讨论会，“对目前国内NSAIDs品种及说明书现状进行分析，并对如何修改和完善我国NSAIDs品种说明书中有关内容进行了讨论”。有关此次会议的具体内容，记者尚不得而知，但此次会议透露出一个明显的信号：我国也将要求非甾体抗炎药生产企业修改和完善说明书。

　　“这实际上是万络(Vioxx)事件的一个延续。”上海市药品不良反应监测中心副主任杜文民博士说。由于默沙东的王牌止痛药万络被发现增加心血管风险，该公司在去年9月自动将其撤出市场。这一事件引发了药物安全方面的一系列连锁反应，战火很快被引向辉瑞的Bextra和西乐葆(与万络同属新一代的非甾体抗炎药，业界称为“环氧化酶-2抑制剂”)，以及市场上的其他非甾体抗炎药。(参见本报2005年3月24日科学版《止痛药带来的痛》)

　　国家食品药品监督管理局药品评审中心孙忠实教授说，非甾体抗炎药在美国关系到数以百万计的人的安全，在中国则关系到数以千万计的人的安全，“比较严格地进行管理是完全应该的”。

　　国内有媒体称，阿司匹林也属于此次被FDA警示的非甾体消炎镇痛药。但实际上，阿司匹林是FDA此次监管措施中的一个例外。孙忠实教授指出，阿司匹林不但不会增加心血管风险，而且“已经有很多的试验证明，它具有保护心血管的作用”。

　　中国为什么落后

　　在此次止痛药风波中，许多国内媒体提出了一个同样的问题：为什么每一次中国在药品安全监管方面都要落在别人的后面？

　　据孙忠实介绍，在各种药物的严重不良反应中，由中国人首先发现的只有一种。1970年代末期到1980年代初期，温州医学院的几位年轻人经过在沿海省份的多年调查发现，抗丝虫病药物四咪唑会引发无菌性脑炎(后来被命名为“脱髓鞘性脑炎”)。这一发现后来得到了世界卫生组织的赞扬，“在世界药物不良反应史上，这是中国人的骄傲，但也只有这个骄傲。”

　　根据国家食品药品监督管理局(SFDA)的声明，我国收到的非甾体抗炎药不良反应病例报告中，涉及心血管事件和胃肠道出血的比例很小。另据上海市药品不良反应监测中心副主任杜文民博士介绍，该中心近4年来先后收到数百例非甾体抗炎药的不良反应报告，其中皮肤过敏是常见表现之一，严重的会出现剥脱性皮炎甚至导致死亡，但没有一例涉及心血管事件。

　　那么，是中国人的基因与外国人不一样，以至于非甾体抗炎药在中国人身上几乎不引发心血管事件吗？恐怕并非如此。杜文民分析说，以前人们并不知道非甾体抗炎药会增加心血管风险，医生没有临床经验，可能会把心血管事件归结为其他因素；此外，确认其心血管事件需要开展大型的药物流行病学研究，观察一两年以上的时间，而国内的用药疗程和观察往往只有一两个月，甚至半个月。

　　中国人未能首先发现非甾体抗炎药引发严重心血管事件，大概还情有可原。不过，对其他一些药品，就怎么也说不过去了。孙忠实说，中国是世界上生产和销售氟喹诺酮类(沙星)抗菌药物最多的国家，但目前已经报告的新的不良反应中，没有一个是我国首先发现的。早在2001年，国外即已报告氟喹诺酮类引发跟腱断裂，光一个欧洲小国比利时就报告了几十例，中国却直到2003年才有这方面的报告。“这难道不奇怪吗？我还可以举出好多这样的例子。”

　　据杜文民介绍，中国的药物不良反应监测体系起步相当晚，直到药监局成立以后才真正开展起来。他说，国内在药物不良反应监管方面还存在专业人才严重缺乏、经费缺乏等诸多漏洞。例如，国内仅复旦大学药学院王永铭教授培养过少数药物安全管理的博士和硕士生，杜文民本人就是王教授指导的第一位博士生，而王教授去年退休后，国内在这一领域目前还没有博士生指导教师；再如，药物上市后的监测与评价需要进行大量的药物流行病学研究，包括基础数据库的建立，而目前除上海市正在建立“上海地区中老年人群用药数据库”以外，国内还缺乏相关的科研投入；等等。

　　2004年，我国共收集到药物不良反应报告7万多份，比2003年差不多增加了一倍。“这说明我们对药物不良反应开始重视了，”孙忠实说，“但与国外相比还差得很远，不是一般的远。”而且，他指出，国内收集到的绝大多数都是已知的不良反应。

　　孙忠实说，企业报告的不良反应病例太少，估计还不到全部报告的1%，而美国企业的报告占到60%以上。国内企业大多只对利润感兴趣，没有建立不良反应监测系统。但实际上，监测不良反应既是企业的职责所在，对企业自身也有好处。撤回那些风险大的药品可以减少企业的损失，不愿撤回时则可以拿出自己的数据与监管部门辩论，就像此次西乐葆一样。

　　国内医院对不良反应报告也普遍不够重视。孙忠实认为，主要症结在于“以药养医”的趋势没有扭转。医院60%以上的收入来自于销售药品，医生都愿意给病人开“大处方”，开贵重的新药，而新药恰恰没有经过长时间的考验。“这个体制上的问题不解决，根本谈不上合理用药，谈不上考虑不良反应。”

　　孙忠实还呼吁公众和医生都能正确认识不良反应，它是合格药品在合格用量下引起的，并不等于医疗事故或医疗差错。

　　此外，孙忠实和杜文民这两位专家都建议，我国应该针对一些有争议的药品，由企业和政府共同开展大规模的药品再上市评价。例如，孙忠实说，国内滥用白蛋白的现象非常严重，这是一种用于治疗烧伤病人、低血压病人等的昂贵药品，很多人却将其当做高级营养剂，在北京的医院药品销售额中白蛋白甚至排在了前三位。而英国曾经有研究表明，白蛋白会引发严重的不良反应甚至加速死亡。“很多患者家属本来想花钱尽孝心，却可能尽了反孝心”。几年前，国内一些专家即呼吁针对白蛋白开展大规模再上市评价，但估计是缺乏经费，项目至今仍未启动。

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