真实生物IPO：阿兹夫定的有效性或值得商榷|真是生物_新浪财经

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出品：新浪财经上市公司研究院

作者：肖恩

　　近日，手握全国首个、全球第三个上市新冠口服药阿兹夫定的真实生物向港交所递交了招股书。尽管已然获得国家药监局批准上市，且自身已具有年产约为十亿片的产能，但真实生物对于阿兹夫定的临床信息和数据的披露极少而饱受诟病。

　　此前，真实生物不是一家上市公司，因此没有披露旗下产品临床进度的义务。而此次真实生物的招股书对于阿兹夫定的临床试验信息披露的相对更多，我们也可以更加详细地了解这个或即将进入我们千家万户的首款新冠口服药。

临床试验设计是否合理？

　　招股书显示，阿兹夫定在中国的Ⅲ期临床试验为多中心、随机、双盲及平行对照临床试验，尽管该Ⅲ期临床实验早在2020年6月就开始展开了，但评估的仍是轻症普通型COVID-19患者的安全性和有效性。

　　试验从全国11个地点招募了348名患者，按照1：1的比例随即分配到实验组和对照组。其中，实验组患者每日服用5mg的阿兹夫定单药，周期不超过14天；而对照组患者则服用安慰剂。

　　试验的终点分为主要终点和一系列次要终点。主要终点为，治疗第7天和第14天的病毒载量变化；次要终点包括核酸转阴率、核酸转阴时间、肺部影响改善、体温正常化、呼吸道体征及症状改善、其他症状改善、血氧指标以及对呼吸支持需要等。

　　对于这个实验的设计，我们认为有几个地方值得商榷！

　　其一，实验人数。

　　作为自2020年6月就开始的Ⅲ期临床试验，中间国内新冠疫情时有发生，且作为多中心的试验，阿兹夫定应该并不缺患者。但作为国内第三个获批上市的新冠口服药，348名试验患者不仅远低于辉瑞Paxlovid两千多的数量，也大幅低于君实生物882名的数量。

　　药物临床试验，原理是大数的假设检验，数量越多说服力就越大，反之说服力就更小。试验开始如此之早的阿兹夫定，仅348名试验患者值得商榷。

　　其二，患者选择。

　　招股书显示，阿兹夫定即使在2020年就找招募患者，但是招募的患者还是轻症普通型患者，这与辉瑞Paxlovid因改善严重或危重COVID-19患者而获FDA批准上市完全不同，此外君实生物的VV116目前仍未上市，其或还在等待多起关于新冠重症的Ⅲ期临床试验结果。

　　阿兹夫定的轻症普通患者选择，值得商榷。

　　其三，实验周期。

　　从阿兹夫定的试验终点看，药物服用不超过14天，但其临床试验却花了近两年时间。这个试验周期明显超出辉瑞的P药、默克的M药以及君实生物的VV116，后三者的Ⅲ期试验周期分别为4个月、4个月、1个月。

　　由于没有透露患者入组的时间，因此，阿兹夫定近2年的试验周期甚至横跨了主要的新冠病毒的变种，患者所感染的毒株有不同的可能，甚至有已经接种过疫苗的患者。实验结果和有效性值得商榷。

　　其三，实验终点。

　　毫无疑问，试验终点是我们讨论的重点。

　　目前国际上市的新冠药物如中和抗体、辉瑞口服药、默沙东口服药，对于轻中度感染者的主要临床终点都是28天时重症和死亡率。

　　但随着病毒变种以及人们接种完疫苗后，绝大多数患者的重症风险大幅下降，这也带来了新冠口服药物临床重症患者资源的减少，加大了试验的难度。鉴于此，今年一月份，CDE在《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》中，为药企给出了较为清晰的细则：

　　《指导原则》基本是坚持对于重型/危重患者的治疗效果作为临床重点，但也根据目前奥密克戎成为主要毒株的情况作了适当调整：即也可以选择在适当的时间内评估至持续恢复时间的终点。

　　实际上这种妥协或也值得商榷。以辉瑞Paxlovid为例，其在针对低危患者的三期临床中，将主要终点设置为连续四天症状改善，结果中期分析没有达到主要终点，但次要终点进展到住院或死亡的比例下降了7%。也就是说真正能降低重大风险的药物，也并不一定能缩短症状恢复时间，或是因为很多患者能自行恢复，所以统计上并不显著。

　　题外话，由于辉瑞Paxlovid改善轻症的效果不显著，而君实VV116以Paxlovid头对头的三期临床是非劣设计，症状改善的主要终点提供的信息较为有限。因此，VV116需要更进一步的重症患者数据，才能更加证明其有效性与否。

　　而阿兹夫定在《指导原则》已然放松的情况，其终点设置是值得商榷。其主要终点为病毒载量变化，次要终点包括核酸转阴率、核酸转阴时间、体温正常化等。这里既没有提病毒载量清除时间改善，症状消失时间的改善，而仅仅是对比相关症状的变化，而非消失和恢复，与《指导原则》并不相符。

药物有效性如何？

　　阿兹夫定的整个实验周期耗费将近2年，于2022年3月完成，。招股书显示，主要终点方面，其在基线病毒载量不低于3 log10的患者中，实验组于治疗的第3天、第5天、第7天病毒载量的下降幅度较对照组大，其中只有第5天的数据有统计显著性，而在其余次要终点，实验组并无明显的统计学显著性！且并非清除病毒！

　　这与其在此前的新闻稿中的病毒清除时间为5天左右，完全不同，出入较大！此外，两组患者第7天的病毒载量没有显著性，或说明第7天时，两组患者的症状都明显改善。

　　而在诸多的次要终点方面，全部失败，对症状改善无任何效果，包括核酸不能转阴，肺部影响无改善、体温正常化无区别、呼吸道体征及症状改善、其他症状改善、血氧指标以及对呼吸支持需要等方面均无改善。

　　而实际上，我们认为症状改善的终点也是值得商榷的，主要原因有两点。

　　其一，“症状缓解”这类评估存在一定的主观性。在大部分入组患者是轻症的情况下，用主观性较强的病情改善来评判，容易研发出“成功”的无效药或无意义药。诸如君实VV116的单盲试验中，终点有较大的主观判断风险。

　　其二，香港的数据告诉我们，尽管目前新冠的致死率已经大幅下降，但高龄以及有多种基础疾病的人，即使打完增强针，感染后的病死率仍不可忽视。香港2022年初BA.2疫情时80岁以上老人接种完三针疫苗病死率在1%左右。