FDA批准第三种“广谱”抗癌药上市 覆盖面仅有1%

原标题：FDA批准第三种“广谱”抗癌药上市 覆盖面仅有1%

“不限癌种”听上去永远诱人，也需要更加冷静。

美东时间8月15日，美国食药监FDA加速批准第三种针对癌症关键遗传因素而不是特定类型肿瘤的肿瘤药物Rozlytrek（entrectinib），也就是说这个药不止用于某一种肿瘤，而是某一类肿瘤。即“广谱”的由来：肿瘤发生在哪个部位不重要，关键看基因突变的类型，所谓该抗癌药物可以“异病同治”。

Rozlytrek（entrectinib）由罗氏基因泰克开发，是一种针对成人和青少年患者的治疗方法，这些患者的癌症具有特定的遗传缺陷，即NTRK（神经营养性酪氨酸受体激酶）基因融合，并且没有有效的治疗方法。

“我们正处于癌症治疗创新的激动人心的时代，因为我们继续看到组织不可治疗的发展，这有可能改变癌症治疗。我们看到生物标志物的使用在指导药物开发和更有针对性的药物输送方面取得了持续进展，”FDA代理专员Ned Sharpless医师表示，“使用FDA的快速审查途径，包括突破性治疗指定和加速批准程序，我们正在支持精准肿瘤药物开发的这一创新以及癌症患者更有针对性和有效治疗的发展。”

这是FDA第三次批准这类“广谱”抗癌药。除了“K药”KEYTRUDA（pembrolizumab），2018年11月26日，FDA批准首个TRK抑制剂Vitrakvi（larotrectinib）上市，用于治疗有NTRK基因融合突变的晚期实体瘤患者，包括成人和儿童。

此次获批的Rozlytrek在6月18日率先在日本获批上市，日本成为全球第一个批准Rozlytrek上市的国家：日本厚生省批准Rozlytrek用于治疗携带NTRK基因融合的晚期复发实体瘤的成人和儿童患者。

这个消息里最吸引人眼球的是“不限癌种”，也就是说理论上只要肿瘤中有NTRK基因突变，都可以用这个药物，这个突变已经在一系列实体肿瘤类型中发现，包括乳腺癌、胆管癌、结肠直肠癌、神经内分泌癌、非小细胞肺癌、唾液腺癌、胰腺癌等。

根据罗氏官网的说法，Rozlytrek（RXDX-101）是一种口服药物，用于治疗含有NTRK1/2/3的局部晚期或转移性实体瘤，以及用于治疗ROS1基因融合的开发。它是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，旨在抑制TRKA/B/C和ROS1蛋白的激酶活性，其激活融合可以促进某些类型癌症的增殖。

“今天的批准包括对12岁及以上儿童患者的指征，他们依靠主要在成人中获得的疗效信息而患有NTRK融合阳性肿瘤。FDA继续鼓励将青少年纳入临床试验。传统上，儿童人群中新的抗癌药物的临床开发尚未开始，直到成人正在进行开发，并且通常直到成人适应症获得批准后才会开始，”FDA的肿瘤治疗中心主任Richard Pazdur表示，“青少年的疗效来源于成人数据，安全性在30名儿科患者中得到了证实，”

在研究54名患有NTRK融合阳性肿瘤的成人的四项临床试验中，评估了Rozlytrek缩小肿瘤的能力。肿瘤严重缩小（总体反应率）的患者比例为57％，7.4％的患者肿瘤完全消失。在31例肿瘤缩小的患者中，61％的肿瘤缩小持续9个月或更长时间。最常见的癌症部位是肺、乳腺、甲状腺和结肠/直肠。

同时，Rozlytrek今天也被批准用于治疗患有非小细胞肺癌的成人，其肿瘤为ROS1阳性（ROS1基因的突变）并且已经扩散到身体的其他部位（转移性）。临床研究评估了51名患有ROS1阳性肺癌的成年人。总体反应率为78％，其中5.9％的患者完全消失了癌症。在40例肿瘤缩小的患者中，55％的肿瘤缩小持续12个月或更长时间。

Rozlytrek的常见副作用是疲劳，便秘，味觉障碍（味觉扭曲），水肿（肿胀），头晕，腹泻，恶心，感觉迟钝（扭曲的触觉），呼吸困难（呼吸短促），肌痛（疼痛或疼痛的肌肉） ，认知障碍（混乱，记忆或注意力问题，说话困难或幻觉），体重增加，咳嗽，呕吐，发烧，关节痛和视力障碍（视力模糊，对光敏感，复视，视力恶化，白内障或飞蚊症）等。

NTRK基因融合属于染色体改变，会产生异常TRK融合蛋白，可以帮助肿瘤细胞增殖和存活。比如此前获批的Larotrectinib的作用就是专门抑制这些蛋白。由于在成人和儿童许多类型的肿瘤中发现了TRK融合蛋白的存在，所以Larotrectinib得以在多种肿瘤类型中显示临床获益效果，包括肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、GIST、结肠癌、软组织肉瘤、涎腺肿瘤和婴儿纤维肉瘤。

“药是好药，也确实是一种广谱的抗癌药，多种癌种里都有这类突变。不以具体的癌种来分，只要有TRK突变的患者就可以使用这个药物。缓解率也比较高，75%左右的患者肿瘤都能缩小。”其时美国杜克大学癌症生物学博士李治中对21世纪经济报道表示，“但实际上适用于这个药的患者非常少，这个突变在罕见癌种中比较高，不罕见癌种中比例非常低，尤其肺癌很少，可能不到1%的患者可以从中获益。”

宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授张洪涛对21世纪经济报道表示，“总体来说，只有1%-2%的癌症有这个突变。谱确实广，覆盖率有点低。在临床试验中，这个药物显示出来的效果是75%的客观缓解率，这确实很不错，其中7%属于完全缓解，意味所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。但是并不等于治愈。临床治愈，需要5年之内都不复发。”

罗氏这个药也一样，这个突变的人群非常小，只有1%左右。由于患者人群较小，这类药物价格可能非常昂贵。

据Evaluatevantage消息，拜耳估计，此类TRK融合肿瘤患者每年在美国仅有2500-3000名新患者，因此想要充分利用Vitrakvi，就要制定高价格。其定价大约为每月近33000美元，大约是此前市场预测的两倍；儿童每月花费约11000美元，其剂量根据患者体表面积而有所不同；TRK的测试成本大约为600美元。Evaluate Pharma给出的市场预期是，2024年预计larotrectinib的全球销售额为7.7亿美元。