DSC图谱“隐藏”的大信息—多晶型相互转化|仪器_新浪财经

转自：药事纵横

药物晶型固体相变过程：药物晶型固体相态变化主要包括：脱溶剂、熔化、重结晶、转晶、无定形玻璃化转变等。DSC（差示扫描量热法）本质是通过“热信号”来放大显示上述“固体相态变化”。热分析图谱解析中，脱溶剂、熔点和无定形玻璃化转变特征均较为明显，很少解析错误。而DSC图谱上的固-固转晶，重结晶则常常被误解为杂晶、杂质或者因为检测条件的影响而遗漏，从而指数倍的增加了晶型研究的难度。该推文主要介绍互变体系多晶型和单变体系多晶型的DSC图谱可能的形态及分析要点。

有趣的互变多晶型体系：“你”可以变成“我”，“我”也可以变成“你”；一种晶型是低温稳定晶型，一种是高温稳定晶型。

下图1是德国勃林格殷格翰国际公司申请的利格列汀晶型专利(CN 200780016135.5)中提供的晶型热分析图谱。在图谱解析中，下述图1中25-30℃的小吸热峰常常会简单的解析为杂晶、杂质或者溶剂残留，而忽略了互变体系相变转晶的可能。

图1互变体系的热分析图：向下为吸热峰

互变多晶型的转变研究中，循环升降温DSC技术（差示扫描量热法）是研究晶型转变的简单且有效的手段。循环升降温DSC技术即升温-降温-再升温-再降温等多个DSC温度程序的耦合，可以通过“周期性重现的”吸热、放热信号直观的反映互变体系多晶型 “相互转变“的过程；

图2利格列汀晶型A和晶型B相互转变的“循环DSC图”（来源：CN200780016135.5）

图中-向下的峰是吸热峰；向上的峰是放热峰。

利格列汀晶型的循环升降温（DSC）中可以观察到完全可逆的固-固相转变。降温过程中，晶型B放热转变为A，相转变是作为放热信号而被观测到；升温过程中，晶型A吸收热量转变为B，相转变是作为吸热信号而被观测到。在所有的循环周期里，相转变的信号作为极尖的吸热或放热信号而发生，取决于DSC的过程是加热还是冷却。

不稳定晶型都有向稳定晶型转变的趋势，对于利格列汀晶型转变的案例来说：晶型B是高温热力学稳定的晶型，即条件温度T条高于转变温度点T转时，晶型B是最稳定的晶型，晶A会向晶B转变；晶型A是低温热力学稳定晶型，即条件温度T条小于转变温度点T转时晶型A是最稳定晶型，晶型B会转变为晶型A。

专利中利格利汀晶型的DSC图谱只是互变体系DSC图谱的一种可能形式（A B`的组合），互变体系的DSC图谱有如下几种形式：

假设晶型A是低温稳定晶型，晶型B是高温稳定晶型，则晶型A和B呈现的DSC图谱有如下可能：

互变体系DSC图谱：由于不同设备显示不同，上述图谱，“向上的峰”是吸热峰，“向下的峰”是放热峰。

图3 互变体系多晶型可能的DSC图谱

低温稳定晶型A的DSC可能的图谱形式有两种：

第一种A：A晶型吸热转化为晶型B，第一个吸热峰为固-固转晶峰，第二个吸热峰，转为晶B后，固体晶B熔化变成液体的吸热峰。（利格利汀低温稳定晶型的DSC图谱即为该形式）

第二种A`:第一个吸热峰是晶A从固体变成液体的熔化吸热。第二个放热峰为液体结晶为固体晶型B的放热峰，第三个吸热峰为固体晶B熔化变成液体的吸热峰。

高温稳定晶型B的DSC可能的图谱形式也有两种：

第一种B：晶B在低温时，放热转晶为A，A晶在较高温度时，吸热转晶为B，温度继续

升高，晶B熔化。

第二种B`：仅有高温稳定晶型的熔化峰。

一对互变多晶型A和B的DSC图谱，可以有四种DSC图形的组合即:AB、A`B、A B`、A` B`。在碰到上述四类图谱时，谨慎考虑是否有互变体系的固-固转晶的可能，设计循环升降温DSC研究实验，会对研究起到事半功倍的效果。

“固执的”单变多晶型体系：“你”一定会变成“我”，只是时间问题。单变体系中的多晶型，一种是介稳晶型，一种是稳定晶型。

如果晶型A是稳定晶型，晶型B是介稳晶型，单变体系的DSC图谱有如下2种形式的组合：I和II组合或者I和III组合

单变体系DSC图谱：由于不同设备显示不同，上述图谱，“向上的峰”是吸热峰，“向下的峰”是放热峰。

图3 单变体系可能的DSC图谱

稳定晶型A的DSC图谱，仅有熔化吸热峰；（I）

介稳晶型B可能有两种形式：a. DSC升温过程中，介稳晶型B放热转为晶型A，第一放热峰为固-固转晶峰；继续升温，稳定晶型A熔化，第二个吸热峰为晶A熔化峰；（II）

b. DSC升温过程中，介稳晶型B先熔化为液体，第一个吸热峰为晶B的熔化峰。继续升温，液体重结晶为固体晶型A，第二个峰为重结晶放热峰，固体在继续升温过程中达到熔点后熔化，第三个峰为稳定晶型的熔化峰。（III）

通常情况下，对于单变体系中的介稳晶型的固体样品来说，DSC测试的升温速率对DSC图谱的影响较大（如下图4所示）。在较快的升温速率下，仪器热滞后效应明显，高熔点固体晶型来不及重结晶，因此，DSC图谱往往仅仅出现低熔点晶型的熔化吸热峰。在中等升温速率下，DSC图谱则显示两个峰：低熔点晶型熔化吸热峰和高熔点晶型熔化吸热峰；而只有在较低的升温速率下，仪器热滞后效应较弱的情况下，才会出现三个峰：低熔点晶型的熔化峰-重结晶放热峰-高熔点晶体的熔化吸热峰。上述不同DSC图谱所对应的升温速率范围的确定，会因测试品的重量、形态、粒度大小及分布的不同而存在差异。因此对于单变体系多晶型的研究，需要考察不同测试品的重量、形态、粒度大小及分布和不同升温速率下的DSC图谱，解析晶型相对稳定性关系，或者发现更稳定的新晶型（如图4蓝色曲线，出现更高熔点的晶型熔化峰）。