基因编辑疗法的历史性时刻：一夜之间，竞争来到新起点

转自：氨基观察

11月16日，注定是生物技术发展的一个新的里程碑。

当日，英国正式批准福泰制药与CRISPR Therapeutics共同研发的基因编辑药物Casgevy上市申请。由此，Casgevy成为全球第一个上市的CRISPR基因编辑疗法。

这意味着，经过了十多年的漫长远征，CRISPR基因编辑疗法终于等到了曙光，医学届也将有能力，通过CRISPR技术进一步打开基因编辑世界的大门，从而治疗更多遗传病。

 “基因组编辑很特别，它可能会重新定义未来30-40年的医学范式。Casgevy的批准代表了它的开始。”CRISPR Therapeutics的首席执行官Samarth Kulkarni博士对此说道。

一夜之间，基因组编辑疗法的竞争来到了新起点。

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“基因魔剪”新时代

基因编辑领域的发展，依赖于“编辑工具”。

毕竟，基因编辑的核心，是对生物体基因组特定目标基因，进行修饰、改造。因此，对于科学家们来说，一个衬手的“编辑工具”至关紧要。

而CRISPR基因编辑，正是这样一款技术工具。

CRISPR-Cas系统原本是原核生物的一种天然免疫系统。某些细菌在遭到病毒入侵后，会将病毒的一小段基因，存储到一个称为“CRISPR”的存储空间。

当该细菌再次遇到相同的病毒入侵时，它能靠“记忆”识别病毒，并派出“工兵” Cas蛋白（有多种蛋白，Cas9即为代号9的蛋白），根据记录的基因片段，在相应位置剪断病毒DNA，从而歼灭病毒。

CRISPR-Cas系统的诞生，让基因编辑从直板机步入智能机时代。相比此前的ZFN、TALENs基因编辑技术，CRISPR-Cas系统有三大显著优点：操作简单、精准度高、花费便宜。

手起刀落、快准狠，CRISPR-Cas9有着“基因魔剪”之称。知乎上，便有博士生打趣道，以前用TALENs技术KO斑马鱼，靶点不好选，效率也一般，要6-7年才能毕业；自从有了基因魔剪，一打一个准，5-6年就能毕业了。

更权威的认可，则是2020年诺贝尔化学奖，颁给了为CRISPR技术作出贡献的科学家。

过去十年，该技术已在全球无数生物实验室落地开花，在医学领域有着极高的潜力。

全世界有超过7000种罕见病，病患人数超过3亿人，其中80%是单基因突变造成的。而目前95%的罕见病仍没有有效的治疗药物。

利用基因编辑技术，对发生突变的单个碱基进行剪断、加入或替换等修正操作，就极有可能挽救罕见病人的生命，还他们健康。

理论上，任何突变的基因都可以通过CRISPR-Cas系统纠正。如今，Casgevy的上市，正式意味着这一时代的开启。

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Casgevy的魔力

尽管仍缺乏完整和全面的临床数据，但某种程度上，Casgevy已经证明了其潜力。

Casgevy的核心机制，是借助CRISPR基因编辑手段，改造患者自身的造血干细胞，让细胞能产生高水平的胎儿血红蛋白。

通常来说，胎儿血红蛋白只会在胎儿发育过程中产生，出生后它的表达通路会被关闭。但某些特殊案例显示，当BCL11A基因突变时，一些成年人也能生成胎儿血红蛋白。

Casgevy做的就是模拟这种突变，让患者造血干细胞的BCL11A进行切割，松开胎儿血红蛋白的刹车。这也使得，Casgevy具有治疗镰状细胞病、输血依赖性β地中海贫血的潜力。

在镰状细胞病的临床试验中，目前有45名患者接受了Casgevy治疗。其中29名提供足够成熟的患者数据显示，28例在治疗后至少12个月内，没有出现严重疼痛迹象。

而在输血依赖性地中海贫血β的临床试验中，目前有54名患者接受了Casgevy治疗。基于42名成熟患者的数据显示，39例在治疗后至少12个月内不需要输注红细胞，另外3名患者对红细胞输注的需求减少了70%以上。

从短期安全性方面来看，副作用通常与自体干细胞移植一致。这些数据无疑表明，不管是针对镰状细胞病还是输血依赖性地中海贫血，Casgevy都具有一定的竞争力。

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完成的与未完成的

Casgevy的上市，对于CRISPR编辑技术来说，还只是新时代探索的开始。

对于Casgevy本身来说，治疗的繁琐复杂与成本高昂的痛点，将是考验其商业化前景的因素。

治疗方式层面，Casgevy首先需要通过从患者的骨髓中取出干细胞，并在实验室中编辑细胞然后进行回输。在回输之前，还要消除掉骨髓中原本的天然造血干细胞，以减少后续异常血红蛋白的表达，并为新造血干细胞的生长留出空间。

在回输之后，患者可能需要在医院观察至少一个月，以避免潜在的感染等问题。

与此同时，Casgevy的定价也很关键。根据非营利组织临床和经济评论研究所的一份报告，如果该疗法获得批准，预计价格将极其昂贵，每位患者的费用可能高达200万美元。如此高昂的治疗费用，很可能将绝大部分的患者阻挡在外。

繁琐的步骤、高昂的成本，是Casgevy需要面对的挑战。而CRISPR编辑技术的前进方向，则取决于长期安全性问题，以及是否能够从体外编辑转化为体内编辑等。

其中，最为关键的必然是长期安全性问题。自2012年CRISPR基因编辑技术诞生以来，脱靶变成为其发展制约的主要因素之一。如果CRISPR基因编辑技术对预期靶标以外的其他DNA片段进行了切割，可能会破坏非靶向基因的功能或调节，引发严重后果。

为了确定Casgevy脱靶的分析是否可靠，FDA不久前还召集了智囊团开会表决。虽然在会议上，专家小组对该药物的安全性表示肯定，但仍需要药企后续更长周期的临床数据来证明。

CRISPR基因编辑技术还很年轻，未来还有很长的路要走。但毋庸置疑的是，Casgevy的上市将成为基因编辑疗法的历史性时刻，一个新的时代已经拉开序幕。

国内药企也不会缺席。当前，包括博雅基因、和度生物、天泽云泰、微光基因等均参与这一新时代的角逐。或许，不远的将来，国内药企也会带来好消息。

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