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转自：医学界
同源重组修复（HRR）是DNA双链断裂（DSB）的首选修复方式，HRR是一条涉及多个步骤的复杂信号通路，其中乳腺癌易感基因（BRCA）1/2是HRR通路的关键基因，其他常见的涉及HRR通路的基因还包括ATM、BARD1、BRIP1、CHEK1、CHEK2、RAD51C、RAD51D等。如果HRR基因出现突变/表观改变导致HRR蛋白失去功能，就会引起HRR功能异常，即同源重组修复缺陷（HRD）。
对于存在HRD的肿瘤患者而言，使用聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂（PARPi），可以抑制PARP酶的功能使DNA损伤修复途径出现障碍，进而促进肿瘤细胞的凋亡，发挥更强的抗肿瘤作用，即“合成致死”作用。
目前临床上主要通过检测基因组瘢痕（HRD检测中提到的基因组特定改变）或HRR相关基因变异状态评估HRD的状态，但哪些生物标志物应纳入HRD状态评估尚无统一标准，HRD的检测方法、途径仍存在不少争议。2023欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办的年会也发布了一些卵巢癌领域围绕HRD检测展开的研究，本文精选了其中3项关于通过RAD51基因、卵巢癌腹水和基于二代测序的回归算法进行HRD检测的前沿研究成果，特整理成篇以飨读者。
01
通过检测RAD51基因以评估新诊断的晚期高级别浆液性卵巢癌（HGOC）患者的HRD情况（摘要号：779P）[1]
HRD可用于识别最有可能从PARPi治疗中获益的HGOC患者。与市售的HRD基因组瘢痕检测（commercially available genomic scar HRD tests，简称CT）不同，RAD51的功能性检测有可能提供同源重组（HR)（备：HR是一个高度保守的过程，在DNA修复、DNA复制、减数分裂染色体分离和端粒维持中起着重要作用）的实时状态，在检测HRD方面可能更可靠。
本项单机构研究评估了基于免疫荧光的RAD51病灶形成检测，并将其与2020年至2023年期间，新诊断的晚期HGOC患者的CT检测和治疗结果相关联。将S/G2期（细胞周期）中病灶数小于10%的RAD51表达阳性肿瘤细胞定义为HRD阳性（HRD+）。评估HRD的状态结果在CT与RAD51检测之间的一致性，估算每个亚组的中位无进展生存期（mPFS）。
本研究结果显示，在53例患者中有38例患者的肿瘤样本成功进行了CT和RAD51这两项检测。所有患者均接受铂类化疗作为一线治疗，47%和18%的患者分别接受了PARPi和贝伐珠单抗作为维持治疗。CT和RAD51的检测结果显示，HRD+的比例分别为55.3%（21/38）和42.1%（16/38），两种检测结果之间的一致性为50%（95%CI：34.8－65.2），分别有12例和7例患者仅通过CT和RAD51鉴定为HRD+。
根据CT结果，HRD和具有同源重组修复能力（HRP）患者的mPFS分别为19.4个月和16.1个月（HR：0.69；95%CI：0.26－1.85）。根据RAD51的检测结果，HRD和HRP患者的mPFS分别为19.4个月和14.3个月（HR：0.70；95%CI：0.25－1.93）。在HRD检测结果均一致的患者中，HRD和HRP患者的mPFS分别为19.4个月和11个月。在检测结果不一致的患者中，仅通过CT和RAD51检测被定义为HRD的患者的mPFS分别为17.4个月和16.1个月。
结论：本研究的初步结果显示，CT和RAD51检测这两种检测方法都能识别出患者的HRD和HRP状态，尽管两者之间的相关性较低，但结果相似。在CT检测显示为HRP的患者中，RAD51能识别出mPFS较好的HRD患者。结合使用这两种HRD检测方法可提高HGOC分子诊断的准确性。
02
通过卵巢癌腹水检测HRD的可行性研究（摘要号：1223P）[2]
高级别上皮性卵巢癌（EOC）患者在确诊时应进行BRCA1/2和HRD状态的检测，这些患者在手术期间和/或手术前进行腹腔积液引流，以便进行分期诊断和姑息治疗。此前研究者已经证明了通过恶性腹水进行BRCA基因检测的可行性。本研究旨在探索通过EOC患者腹水的细胞学标本进行HRD检测的可行性。
本研究在初次手术期间前瞻性采集EOC患者的至少200mL腹水。将腹水倒入四个50ml的试管中，在室温下以每分钟1700转的速度（rpm）离心10分钟后，将沉淀物放入琼脂糖凝胶中，获得福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）细胞块。通过Sophia DDM Dx HRD解决方案检测从肿瘤细胞块中提取的DNA。研究评估腹水细胞学样本和匹配肿瘤组织样本之间BRCA1/2和HRD状态、TP53突变和CCNE1拷贝数扩增（CNG）的一致性。
研究结果显示，一共获得了8份腹水样本的数据，肿瘤细胞含量的中位数为65%（范围：20%—80%），所有样本的BRCA1/2状态均可评估，细胞学和组织样本之间的一致性达到100%，其中包括6例BRCA1/2野生型病例和2例携意义未明突变的病例。7/8份腹水标本的HRD状态可确定，有1份组织样本的HRD状态尚未确定，但对匹配的腹水样本进行了信息性HRD检测。在6份可评估的细胞学－组织配对样本中，HRD状态的一致性为83%，其中包括5例HRD阴性病例和1例HRD阳性病例。肿瘤细胞含量较低的腹水样本出现了不一致和不确定的结果。分别在4例和1例细胞学样本中检测到TP53突变和CCNE1 CNG，与匹配组织样本分析的结果一致性为88%。
结论：本项探索性研究表明，通过EOC腹水的细胞学样本进行HRD检测是可行的，但需要标准化分析前的操作程序以确保有足够的样本用于分析。当组织样本不足时，腹水可能是EOC患者进行早期BRCA1/2和HRD状态评估的有效替代方法。
03
基于二代测序的回归算法确定泛癌种队列中的HRD评分（摘要号：2305P）[3]
既往研究发现，HRD阳性的卵巢癌患者从PARPi治疗中获得了更显著的临床获益。为准确检测HRD，二代测序技术（全外显子组、全基因组）被用于识别大规模基因组改变（即“基因组瘢痕”），包括端粒等位基因不平衡（HRD－TAI）、杂合性缺失（HRD－LOH）和大片段迁移（HRD－LST）。迄今为止，已开展了多项研究（HRDetect、SigMA、CHORD和shallowHRD），以确定泛癌种队列中不同患者的HRD状态。随着研究的深入，已揭示PARPi应用于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的HRD患者时有效，因此本研究利用机器学习开发一种能准确预测这几个癌种患者HRD评分的算法。
本研究采集了309例患者的710个样本的全基因组测序（WGS）数据，以及来自癌症基因组图谱（TCGA）数据库的泛癌种队列（TCGA－OV、TCGA－BRCA、TCGA－PRAD和TCGA－PAAD）中2193例患者的4650个样本的全外显子组测序（WES）数据。通过结构变异分析计算得出HRD－TAI/HRD－LST/HRD－LOH的评分。经过数据清洗程序（备：data cleaning processes，数据清洗是指发现并纠正数据文件中可识别的错误的最后一道程序，包括检查数据一致性，处理无效值和缺失值等）后，对TCGA数据中的2502份样本中的228份进行机器学习模型的训练和测试，并对2502个样本中的1248个样本进行验证。
研究结果显示，为了评估机器学习回归算法的性能，研究者通过计算R2来量化预测与注释之间的一致性，通过使用机器学习算法进行训练，研究者在泛癌种队列中获得了较高的R2值：0.904和均方根误差（RMSE）：7.649（备：RMSE是一种常用的衡量模型预测值与实际观测值之间差异的指标，它用于评估模型在给定数据上的拟合程度，数值越小表示模型的预测越准确）。
结论：当应用于以上4种癌症类型时，本研究开发的回归算法既稳健又准确。使用系统性泛癌种分析，研究者发现HRD在不同癌症类型中的机制的新见解，这可能对临床实践具有潜在的帮助。
参考文献：
[1]C. Garcia Duran, H. Domenech, G. Villacampa Javierre, et al. Assessment of the RAD51 test to determine homologous recombination deficiency (HRD) in patients (pts) with newly diagnosed advanced high－grade epithelial ovarian cancer carcinoma (HGOC). 2023 ESMO abstracts. 779P
[2]A. Ranghiero, E. Guerini Rocco, A. Rappa, et al. Homologous recombination deficiency (HRD) testing on ovarian cancer ascites: A feasibility study. 2023 ESMO abstracts. 1223P
[3]S. Kim, M－R. Han, E－Y. Oh, et al. Next－generation sequencing－based regression algorithm to determine homologous recombination deficiency scores in a pan－cancer cohort. 2023 ESMO abstracts. 2305P
审批编号 CN-124730 过期日期：2024-11-15
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