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转自：医学界
撰文 | 张驰程
脑出血是卒中里最严重、同时也是最难治的一种形式，在全世界每年新发的将近2000万例卒中里占比约20％[1]。然而，对于数量庞大的患者群体而言，确证有效、可供选择的治疗手段却极为有限，导致患者普遍的对积极治疗有悲观看法。
值得高兴的是，INTERACT3研究结果的出炉或将改变现状。今日（2023年5月25日），这一备受瞩目的大型临床Ⅲ期试验的结果于德国慕尼黑举行的第九届欧洲卒中组织大会（European Stroke Organisation Conference）重磅公布，并同步发表于顶级期刊《柳叶刀》，引起全球医学界的广泛关注与热烈讨论。
图1.现场发布图片
图2.现场发布图片INTERACT即急性脑出血的强化降压相关治疗研究项目试验（INTEnsive care bundle with blood pressure Reduction in Acute Cerebral haemorrhage Trial）的英语简称。
顾名思义，INTERACT3是该系列研究的第三篇文章。这项研究由四川大学华西医院和澳大利亚乔治全球健康研究院共同发起，旨在评估“目标导向的、积极的组合性管理方案（包括早期强化降压、血糖控制、体温控制、抗凝纠正）”与常规治疗方法相比，能否改善急性脑出血患者的预后。
研究结果令人振奋——相较于接受常规治疗的患者，使用组合性管理方案的脑出血患者6个月后出现不良功能结局的风险显著降低。
“这种组合性管理（Care Bundle）是非常简单的，它并不昂贵，无需高科技手段。其成本与疾病所致生命损失或残疾造成的负担相比可谓微不足道。”该研究的共同主要研究者、通讯作者、乔治全球健康研究院Craig Anderson教授告诉“医学界”，“这是一项里程碑式的研究”，有史以来第一次，针对脑出血治疗的随机对照试验取得了具有统计学意义的、十分明确的积极结果
“INTERACT3研究的结果将在未来改变指南、改变我们的临床实践，对全球脑出血患者产生积极的影响。”研究共同第一作者，乔治全球健康研究院（中国）卒中项目部主任宋莉莉博士表示。
每年将有10~15万人因此获益
INTERACT3研究共纳入了来自10个国家121家医院的7036例患者，其中9个国家为中低收入国家，仅有1个国家（智利）为高收入国家。该研究的核心干预措施，即“组合性管理”方案包括：
早期强化血压管理：目标为在治疗开始后1小时内达到低于140mmHg的目标收缩压；
严格控制血糖升高：开始治疗后尽快将无糖尿病和有糖尿病的患者的血糖降至6.1-7.8 mmol/L和7.8-10.0 mmol/L。
体温管理：开始后1小时内将患者体温降至低于37.5℃。
抗凝治疗：在治疗后1小时内达到低于1.5 INR。
组合性管理方案中，所有目标值均要保持7天，或7天内直至出院或死亡。
该研究中，共有3221例患者被分配接受组合性管理方案，3815例患者接受常规治疗。结果显示，6个月后，组合性管理组的患者改良Rankin量表得分显著优于常规治疗组，组合性管理组患者出现不良功能结局的可能性显著低于对照组（OR=0.86，95%CI 0.76-0.97，p=0.015）。
图3 两组患者的改良Rankin量表得分水平该研究采用了较为少见的阶梯式楔形群组式（stepped wedge cluster）随机化设计。
宋莉莉博士介绍，INTERACT3研究是一项开放标签的研究，采用阶梯式群组式的随机法，即同一阶段入组的、同一医院的患者群体接受的都是相同的干预措施，这减少了研究过程中不同组的医患交流可能造成的干扰。其次，该研究兼具探索性质与实施科学的性质，群组式的设计有助于更好地“实施”干预，将指南推荐的、具有循证证据的干预措施融入临床实践中。此外，INTERACT3研究的入排标准十分宽泛，加上连续性入组，降低了选择性偏倚，更接近真实世界的实际情况，普适性与可推广性更优。
研究共同第一作者、华西医院神经外科脑血管病专业医疗组长马潞教授介绍，因血压、血糖控制较差、治疗依从性欠佳，中低收入国家中脑出血发病率往往较高。
他指出：“我们计算了需治疗人数（Number needed to treat，NNT，即避免1例不良结局的发生或得到1例有益结果需要治疗的病例数）。在该研究中，NNT值大约为35，也就是说，每35例患者中将有1人因‘组合性管理’明显获益。通过在中低收入国家进行推广、在中高收入国家进行强化，在全球每年约330万高血压脑出血患者中，将有10万~15万患者获益。这对降低死亡、减少伤残，降低患者负担、节约医疗成本、推动社会繁荣都具有重要意义。”
将“数据”转化为“证据”
相比缺血性脑卒中治疗日趋规范化、标准化，多年来，脑出血的治疗仍然众说纷纭，未有定论，且研究进展缓慢，缺乏高质量的循证证据。
此前，INTERACT1研究[2]纳入了来自中国、韩国、澳大利亚的404名急性脑出血患者，结果显示，早期强化降压治疗（目标为收缩压<140 mmHg）具有更好的临床可行性、良好的耐受性，并且可减少血肿扩大。
INTERACT2研究[3]纳入了包括中国在内的21个国家的2839名参与者，结果表明早期强化治疗更为安全、增加患者恢复更好神经功能的机会。这些研究成果分别发表于《新英格兰医学杂志》、《柳叶刀》等顶刊，为急性期脑出血血压管理等临床难题提供了重要证据，并影响了全球脑出血诊疗指南的制订。
在此基础上，乔治全球健康研究院携手华西医院开展了规模更大、更贴近临床实践的INTERACT 3研究。
Anderson教授指出，设计一项脑出血相关研究面临着诸多难题，尤其对于重症患者而言，在威胁生命的紧急状况下，很难获得患者或其家属的许可，因此大多数脑出血临床试验招募的都是病情较轻的患者。
然而，INTERACT3研究采取的干预措施均在常规标准治疗范围之内，而非具有实验性质的新型手段，因此研究团队已得到医学伦理委员会的许可使用医院监护知情模式，即医院将干预措施融入科室诊疗规范，而无需另外征求患者同意。在这样的前提下，INTERACT3研究纳入了大量严重程度各异的脑出血患者，不仅包含轻中度患者，还有将近1800例病情危重或需要手术的脑出血患者。
“这是此前的临床研究从未实现过的。”Anderson教授说，“我们的研究设计具有‘实施’性质，因此该研究的结果表明，（组合型管理方案）不仅在特定类型的患者群体中有效，而且在世界各地、不同患者、不同医疗环境中同样有效。这也大大提高了研究结果的可信度。”
INTERACT3项目涉及多个国家、上百家医院，执行过程中自然也面临着重重难关，新冠疫情的爆发，更为研究开展和数据统计增添了额外的困难。
研究的共同通讯作者、华西医院徐建国教授表示：“作为牵头单位，华西医院在人员组织、研究经费、课题开展与质量控制等多个方面给予了极大的支持。”
在脑出血治疗上，国内外的主流观点仍存在一定差异。徐建国教授认为，这主要和文化背景有关。
“欧美国家主张严重的高血压脑出血患者无需进行手术，这与我们的治疗方案有所区别。但无论如何，挽救生命、减少致残率，是全球医务工作者与研究者的共识。国内外医学中心的交流与合作，有益于全球神经外科的发展，最终造福全球的脑出血患者。”
四川大学华西医院神经外科主任游潮教授是国内最早开展脑干出血的外科手术治疗的外科专家，在脑出血外科治疗方面有着丰富的经验。但他介绍，在国内，很长一段时间里脑出血研究同样面临着无人问津的窘境。
“在国内，脑血压脑出血手术大多在基层医院开展，但大多基层医生没有能力和影响力进行进一步的深入研究。2009年，华西医院在脑血管病亚专业下，组建了国内首个高血压性脑出血专业团队，并发展至今。”游潮教授说，“针对脑出血治疗，我们亟需前瞻性的、有证据的科研项目，来研究高血压脑出血的治疗，尤其是外科治疗及血压、血糖、体温等因素对脑出血患者的影响，以改善患者的结局。”
多年来，游潮教授带领团队开展了大量高血压性脑出血的基础研究与临床研究，为推进国内脑出血规范化诊疗做出了巨大的贡献。作为INTERACT3研究项目的主要负责人之一，游潮教授指出，这项研究还有许多值得深入探索的地方。
“这项研究纳入了1800多例接受手术治疗的病例，我们可以将这部分患者单独进行分析，提炼、总结经验。过去几十年来，中国在高血压脑出血的外科手术方面积累了丰富的经验，也探索了一些新的术式，但仍然缺乏前瞻性的研究证据。数据多，证据少，我们要做的，就是将数据转化为证据，通过团队的不断努力，造福更多脑出血患者。”
参考文献：
[1] Cordonnier C, Demchuk A, Ziai W, et al. Intracerebral haemorrhage: current approaches to acute management. Lancet 2018;392:1257-126.
[2] Anderson CS, Huang Y, Wang JG, et al. Intensive blood pressure reduction in acute cerebral haemorrhage trial (INTERACT): a randomised pilot trial. Lancet Neurol. 2008 May;7(5):391-9.
[3]Anderson CS, Heeley E, Huang Y, et al. Rapid blood-pressure lowering in patients with acute intracerebral hemorrhage. N Engl J Med. 2013 Jun 20;368(25):2355-65.
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