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5月10日，瑞典罕见病领域巨头SOBI与专注于血液肿瘤靶向疗法生物制药公司CTI BioPharma达成协议，SOBI将以9.1美元每股的价格全现金收购CTI ，对应股权价值约为17亿美元（折合约118亿人民币，相比5月9日收盘价溢价88.8%）。
CTI BioPharma目前只有一款商业化产品Vonjo，这一笔收购也让我们再次感受到了一个JAK靶点治疗领域的市场潜力。
不妨来挖掘一下，这笔交易蕴含的创新药物投资机会。
01
CTI BioPharma的当家单品Vonjo
Vonjo（帕克替尼）是一种新型口服激酶抑制剂，能特异性抑制JAK2和IRAK1，该药在2022年2月底获FDA批准上市，用于治疗伴有严重血小板减少症的骨髓纤维化（MF）患者。
骨髓纤维化是一种骨髓增生性疾病，多发于中老年（50-70岁），10万人中有1人患有骨髓纤维化，是由异常造血干细胞的克隆增殖替代了正常的造血组织，从而产生一系列的临床症状。
骨髓纤维化患者的骨髓会形成瘢痕组织会并削弱其产生正常血细胞的能力，直接症状为脾脏肿大、疲劳、瘙痒和盗汗等，严重影响患者的生活质量。骨髓纤维化的患者往往症状重、生活质量差、生存期短，约23%的骨髓纤维化患者会转化为急性髓系白血病，患者诊断后平均生存期仅5年。
目前，唯一可治愈骨髓纤维化的手段是异基因造血干细胞移植，但由于往往患者身体状况较差，术后1-3年死亡率较高，以至于可接受移植患者范围小，临床应用受限。
除了干细胞移植外，全球治疗骨髓纤维化药物较为有限，以缓解患者症状为主，其中JAK2抑制剂能够有效缓解症状和使脾脏回缩，成为一线治疗方案。
目前，全球获批治疗骨髓纤维化的JAK2抑制剂有芦可替尼、菲卓替尼和帕克替尼，2022年芦可替尼、菲卓替尼分别实现了销售额39.7亿、0.85亿美元。
帕克替尼（Vonjo）较芦可替尼、菲卓替尼有一定差异化。后两者使用时均会出现贫血、血小板减少及中性粒细胞的减少等血象抑制的副作用，导致患者的停药率较高；由于帕克替尼不抑制JAK1，可避免抑制JAK1带来的潜在副作用，同时帕克替尼对其他JAK2疗法不耐受或无效的患者亦有一定的作用。
在一项注册性研究中（63例中度或高度风险的原发性或继发性骨髓纤维化和低血小板的患者），据从基线到第24周脾脏体积减少的患者比例来确定治疗效果：帕克替尼治疗组有9例患者（29%）的脾脏体积减少≥35%，而标准治疗组（接受芦可替尼等最佳疗法）只有1例（3%）。
不过，今年骨髓纤维化全球治疗市场约在10亿美元关口，如果要挖掘帕克替尼更多的销售潜力和临床价值，需要探索其他更大适应症及Sobi推动帕克替尼与其他药物在其他适应症的联用。
02
JAK家族分子的市场空间
JAK属于非受体蛋白酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3 和TYK2四个亚型组成，存在于人体内各种组织和细胞。（四个亚型靶点功能不同：JAK1对应免疫&炎症&癌症等疾病领域、JAK2对应血液系统相关疾病治疗、JAK3对应自身免疾病治疗；TYK2对应皮肤淋巴增殖性疾病&T细胞白血病）
由于细胞因子及其受体种类非常繁多，而JAK可以介导约60种不同的细胞因子，以至于形成了不同的信号通路。
JAK介导的不同通路中，又以JAK-STAT信号通路最重要、功能最为广泛，能够参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程，所以JAK-STAT信号通路的失调又与各种疾病有关。
通路相关的疾病适应症越多，代表着JAK相关抑制剂可探索的适应症市场越大，药物的广谱性大大增强，这在现有获批的JAK抑制剂表现得到了反馈。
自2011年第一款JAK抑制剂上市以来，JAK市场已诞生出了芦可替尼、托法替布、乌帕替尼等多款重磅炸弹药物，2022年，JAK抑制剂市场规模已超93.6亿美元。
以2022年大卖近40亿美元的芦可替尼为例，其上市以来陆续获批了骨髓纤维化、真性红细胞增多症、移植物抗宿主病、白癜风、特异性皮炎等多个适应症；另一重磅产品托法替布，目前则覆盖了类风湿关节炎、幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、银屑病关节炎等适应症。
不过，阻碍JAK抑制剂销售峰值攀爬的因素也同样存在。
2021年，FDA给托法替布、乌帕替尼、巴瑞替尼三款JAK抑制剂增加了黑框警告，以提示使用这些药物可能会提高癌症、血栓、严重心脏事件和死亡的风险（黑框警告是FDA最严重的警告）。
JAK抑制剂带来的副作用，部分由靶点决定，抑制JAK-STAT通路虽可以减缓症状，但也极有可能抑制人体必要细胞因子的正常传导。不过，业界似乎已经找到了降低副作用的方法，如第一代JAK抑制剂托法替布对所有亚型有高活性却没有选择性，而第二代抑制剂分子提升了选择性，更精准的找到需要抑制的对应通路。
而托法替布（第一代）、乌帕替尼（第二代）被标记黑框警告后的销售额走势也说明了一定问题，托法替布2022年收入为8.31亿美元，同比下降26%；乌帕替尼2022年收入为25.8亿美元，同比增长52.8%。
可以期待的是，未来更高安全性、高选择性泛JAK抑制剂的研制而出，将使得全球JAK治疗市场有望冲击百亿美元。
大市场同时伴随着内卷。据医药魔方NextPharma数据库，除已上市的产品外，全球有超150款JAK抑制剂同步在研。
03
国内可能成就大单品的JAK后期临床药物
目前，国内围绕JAK抑制剂进行开发并且进入到临床后期的企业有恒瑞医药、泽璟制药、迪哲医药和科伦药业，而JAK家族的另一个亚型TYK2，国内进度最快的是处于临床二期的诺诚健华（海思科的分子全部权益已授出）。
其中，进度最快的仍然是恒瑞医药/瑞石生物的SHR-0302和泽璟制药的杰克替尼。
2022年9月，泽璟制向NMPA递交了杰克替尼治疗中\高危骨髓纤维化的上市申请。
从已有三期数据看，有效性方面杰克替尼的24周脾脏体积降低大于等于35%的患者比例高达72.3%（入组患者数量少于菲达替尼、帕克替尼），但也展现出了优秀的有效性；安全性方面，大于三级不良反应（200mg组）比例分别为贫血（28.8%）、血小板减少（11.5%）、中性粒细胞减少（11.5%），这项数据也显著优于芦可替尼，期待杰克替尼在ASCO上更详细的数据披露。
杰克替尼在骨髓纤维化的一线治疗上展现了me-better的潜力。
2022年11月，恒瑞医药/瑞石生物宣布JAK1抑制剂艾玛昔替尼治疗成人和12岁及以上青少年特应性皮炎的III期QUARTZ3研究达到了主要终点及所有关键次要终点。
临床数据显示：16周时，艾玛昔替尼8mg、4mg组获得研究者总体评分（IGA）达到0（皮损完全清除）或1（几乎完全清除），且较基线下降≥2分（IGA应答）的受试者比例分别为42%和36.3%，湿疹面积与严重程度指数（EASI）较基线改善至少75%（EASI-75应答）的受试者比例分别为66.1%和54%。
不过对比康诺亚即将递交AD适应症的CM310而言，艾玛昔替尼无论在核心有效性指标（EASI-75）和安全性数据上都落于下风，结合CM310一期和二期的数据：二期临床CM310高剂量组达到EASI-75的受试者百分比为73.1%（三期延续了这个好的数据），安全性方面CM310一期患者并无出现中度以上不良反应。
但需要强调的是，无论是泽璟制药的杰克替尼还是恒瑞的艾玛昔替尼，都具备自己的差异化优势/国产优势，同时也在不断的开新的临床探索JAK抑制剂的潜力，均有望发挥me-better叠加JAK抑制剂广谱性的优势，卖出一个较大的销售额。
结语：在JAK抑制剂这样的大市场，尽管国产创新药企业未能赶早集，但未来仍期待他们通过差异化的设计提升安全性和通路的高选择性，成功研发出“Best in class”的重磅炸弹。
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