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转自：医学界
BTK抑制剂地位稳固，仍以首选方案被推荐用于CLL/SLL的二线及三线治疗。
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是欧美国家常见的成人白血病类型，中国和日本CLL的发病率仅为欧美国家的10%[1]。近年来，随着我国经济发展水平的迅速提升和国民生活方式的日益西化，特别是随着对该疾病认识和诊断水平的提高，CLL的发病率（检出率）有不断升高的趋势，严重威胁国人的生命健康[1]。
CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。SLL与CLL是同一种疾病的不同表现，约20％的SLL进展为CLL[2]。
近十年来，以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂为代表的小分子靶向药物在CLL治疗领域快速发展，在与化疗、免疫化疗方案直接比较的临床研究中取得了亮眼成绩。随着治疗手段的不断提升，BTK抑制剂成为当前CLL患者主要治疗方案。基于循证证据，相关临床指南也在不断迭代更新。近日，美国国家综合癌症网络（NCCN）公布了2023年第一版CLL/SLL指南[3]，其中靶向治疗方面，一线、二线、三线治疗方案以及推荐方案的适用条件等均有更新，进一步提高了BTK抑制剂等靶向药物在CLL/SLL治疗中的地位。本文主要针对CLL/SLL的二线及三线治疗推荐进行解读。
本次指南更新中，在无del（17p）/TP53突变CLL的二线及三线治疗推荐中，删除了苯丁酸氮芥+利妥昔单抗、苯达莫司汀和剂量密集利妥昔单抗等方案，BTK抑制剂和BCL-2抑制剂仍以首选方案被推荐用于CLL/SLL的二线及三线治疗[3]。
BTK抑制剂及BCL-2抑制剂
在复发/难治CLL/SLL表现亮眼
ALPINE研究是一项随机全球Ⅲ期临床试验[4]，旨在评估泽布替尼对比伊布替尼用于治疗先前接受过治疗的复发/难治（R/R）CLL/SLL患者的疗效与安全性。研究共纳入652例R/R CLL/SLL患者，以1:1的比例分配随机接受BTK抑制剂泽布替尼或伊布替尼治疗，直至疾病进展或出现不可接受毒性。研究的主要终点是研究者判断的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性结果等。
中位随访时间为15个月，对415例患者进行分析，研究显示，与伊布替尼相比，泽布替尼具有ORR优效性，达到78.3%（vs.62.5%，P=0.0006，中期分析中预先设定的α值为0.0099），两组12个月PFS率分别为94.9%和84.0%（P=0.0007），12个月OS率分别为97.0%和92.7%），研究表明，BTK抑制剂泽布替尼能够显著降低疾病进展风险（风险比HR=0.40），给患者带来获益。
安全性方面，BTK抑制剂泽布替尼治疗的患者具有更低的心房颤动发生风险（2.5%vs.10.1%,P=0.0014）。
另一项研究RESONATE[5]评估了伊布替尼在既往治疗的复发或难治性CLL/SLL患者中的有效性和安全性，患者按照1：1随机分至BTK抑制剂伊布替尼组（n=195)和对照组奥法木单抗组(n=196）。中位随访74个月，伊布替尼组的中位PFS为44.1个月（95%CI：38.5-56.2），对照组的中位PFS仅为8.1个月（95%CI：7.8-8.3）。伊布替尼组的中位OS长达67.7个月（95%CI：61.0-NE），而对照组的中位OS为65.1个月（95%CI：50.6-NE）。
此外，RESONATE研究显示，伊布替尼治疗长达71个月（中位41个月），且安全性与先前报告的一致，有16%的人因不良事件（AEs）而停用BTK抑制剂伊布替尼。
在BCL-2抑制剂方面，在复发/难治性CLL患者中比较维奈克拉和苯达莫司汀+利妥昔单抗（BR）的III期MURANO研究中，在包括del（17p）或TP53突变患者在内的所有患者亚组中，维奈克拉PFS均优于BR。此外，维奈克拉单药治疗对复发性或难治性del（17p）CLL患者也显示出疗效，ORR为77%。在所有人群中，24个月PFS率和OS率分别为54%和73%[3]。
由此可见，BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的各项研究不仅为其在临床实践中的广泛应用提供了参考，也丰富了患者的治疗选择。基于这些循证医学证据，BTK抑制剂获得NCCN指南二线及三线优选推荐，对临床实践有重要指导作用。
参考文献：
[1]复旦大学附属中山医院慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤诊疗规范（2018）.
[2]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会,中华医学会血液学分会.中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2022年版）.
[3]NCCN Guidelines Version 1.2023 Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma.
[4]Hillmen P,Eichhorst B,Brown JR,et al.First interim analysis of ALPINE study:results of a phase 3 randomized study of zanubrutinib vs ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma[abstract].EHA Virtual Congress;2021:Abstract LB1900.
[5]Munir T,Brown JR,O'Brien S,et al.Final analysis from RESONATE:Up to six years of follow-up on ibrutinib in patients with previously treated chronic lymphocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma.Am J Hematol 2019;94:1353-1363
*本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考。
审批编号：CN-114377有效期至：2023-8-8
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