近日，诺诚健华发布2022年业绩公告称，其2022年营业收入达约6.25亿元，其中奥布替尼收入约5.66亿元，较上年同期上涨163.6%，主要由于奥布替尼纳入国家医保后加速放量。与此同时，诺诚健华年内亏损由2021年0.66亿元增加至2022年8.94亿元。若不计算股份支付开支及未变现汇兑损益的影响，则年内损益转亏，由2021年的溢利260万元减少至2022亏损4.74亿元。
据诺诚健华方面介绍，其2022年不断推进管线进展，核心产品奥布替尼在多发性硬化(MS)、系统性红斑狼疮以及血液肿瘤治疗等领域研发均有进展。目前，我国共有4款BTK抑制剂获批上市，分别为杨森的伊布替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼，以及最新上市的阿斯利康阿可替尼。阿可替尼的获批也让BTK抑制剂由原来的“三足鼎立”变成“四方争霸”，市场竞争愈加激烈，诺诚健华奥布替尼能否凭借其靶点专一以及完全缓解率(CR)高的差异性优势再杀出一片天地，有待后续市场的进一步检验。
值得注意的是，就在2月份，渤健决定终止与诺诚健华关于BTK抑制剂奥布替尼的合作。对此，市场评论声音不一。不过，在诺诚健华看来，这并非退货，而是重获奥布替尼自免权益，1.25亿美元首付款不可退还、不予抵扣，奥布替尼的自身免疫性疾病管线重归公司，诺诚健华也向21世纪经济报道记者表示，鉴于良好的中期数据，公司仍会积极布局出海，因为出海对于biotech而言至关重要。
“三足鼎立”成“四方争霸”
财报显示，诺诚健华2022年度总收益为6.25亿元，而2021年度为10.43亿元，总收益减少4.18亿元，收益减少的原因是主要由于业务合作产生的收入减少，该项收入由2021年的7.76亿元减少至2022年的0。
在总收益下降的情况下，诺诚健华核心产品宜诺凯(奥布替尼，BTK抑制剂)的收益仍保持增长，2022年收益为5.66亿元，较2021年同期的2.15亿元增加164%。关于该产品销售增长的原因，业绩公告指出，主要由于新版国家医保药品目录顺利推行，以及其内部商业化团队进行有效的市场渗透，同时，奥布替尼也获中国临床肿瘤学会(CSCO)《恶性淋巴瘤诊疗指南》推荐。
关于奥布替尼的研发进展，诺诚健华方面介绍，在MS治疗方面，奥布替尼治疗MS全球II 期临床试验的12周中期分析数据达到主要终点。奥布替尼显著降低了多发性硬化患者的疾病活动。与安慰剂相比，每天一次50毫克剂量组、每天两次50毫克剂量组以及每天一次80毫克三个剂量组的钆增强T1脑部累计新发病灶分别减少71.1%(P=0.0238)、80.8%(P=0.0032)和92.1%(P=0.0006)，呈现剂量依赖性的改善趋势。P值展现了显著的统计学意义，因此临床II期不需要继续患者入组。
诺诚健华正进一步加强药物发现平台，通过B细胞和T细胞通路开发自身免疫性疾病领域的全球前沿靶点，除多发性硬化外，奥布替尼治疗系统性红斑狼疮(SLE)IIa 期临床试验取得积极效果，研究显示奥布替尼安全性和耐受性良好，疗效呈剂量依赖性的改善趋势，同时IIb期临床试验已启动。
除此之外，在血液肿瘤治疗领域，奥布替尼治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤(MZL)患者的新适应症上市申请(sNDA)获国家药品监督管理局(NMPA)优先审评。同时，在美国，奥布替尼治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的 II 期注册临床试验已完成患者入组，预计明年递交NDA上市申请。在DLBCL(弥漫大B细胞淋巴瘤)领域，诺诚健华也在进行深度布局，奥布替尼一线治疗DLBCL MCD 亚型注册研究已启动。
据介绍，BTK(布鲁顿酪氨酸激酶)表达于B淋巴细胞前B细胞至B细胞成熟阶段，可通过激活细胞周期正向调控因子和分化因子，调控B细胞的发育、分化。同时，也可通过调节促凋亡和抗凋亡蛋白的表达调控B细胞的存活、增殖。BTK是B细胞相关恶性肿瘤，包括CLL(慢性淋巴细胞白血病)、NHL(非霍奇金淋巴瘤)和套细胞淋巴瘤等的潜在治疗靶点。
根据华经产业研究院报告数据，全球BTK抑制剂市场增长迅速，从2016年的22亿美元增长到2020年的72亿美元，期间年均复合增长率约为34.1%。而在中国市场方面，自首个BTK抑制剂2017年在中国获批后，中国BTK市场规模迅速增长，从2018年的2亿元增长至2020年的13亿元，其中，2019年其市场规模增速接近120%，预计该市场规模将以58.6%的复合年增长率于2025年增长到131亿元。
关于全球BTK抑制剂行业竞争格局，华经产业研究院介绍，目前全球范围内共上市6款BTK抑制剂，艾伯维/强生的Imbruvica占比最大，2021年总计营业收入97.77亿美元，同比增长2.8%。2021年9月，艾伯维成功维护了Imbruvica在美国的专利，将禁止竞争对手在2036年前销售仿制药。
据统计，目前中国有4款BTK抑制剂获批上市，获批适应症都在淋巴瘤领域，分别为杨森(强生)的伊布替尼、百济神州的泽布替尼、诺诚健华的奥布替尼以及阿斯利康的阿可替尼。其中，阿斯利康的阿可替尼胶囊于3月22日获批，而另外三款药物均已纳入医保。据华经产业研究院介绍，2018年，伊布替尼进入医保目录。2020年12月，泽布替尼针对MCL和CLL/SLL的二线治疗两项附条件获批适应症进入医保，并于2021年3月生效。2021年12月，泽布替尼新增WM二线治疗症进入医保目录，奥布替尼针对MCL及CLL/SLL的两项适应症也纳入医保目录。
在阿可替尼胶囊上市后，中国BTK抑制剂的市场争夺，已从“三国演义”变为“四方争霸”，面对日趋激烈的竞争，奥布替尼的差异性如何体现，诺诚健华向21世纪经济报道记者介绍，首先，奥布替尼的靶点专一，副作用较小，在不良反应中，未出现房颤等不良事件；同时，奥布替尼治疗达到的完全缓解率(CR)高。在慢性淋巴瘤领域，奥布替尼的CR可达到26.3%，高于其竞品，属于best CR。
下一步出海可能性
作为一家Biotech，出海也是诺诚健华的重要发展路径，但在不久前，其核心产品奥布替尼的出海之路遭遇波折。2月15日，诺诚健华宣布，渤健已通知公司，为便利而终止双方就有望治疗多发性硬化症(MS)和其他自身免疫性疾病的口服小分子布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK)奥布替尼的全球开发和商业化达成的合作和许可协议。诺诚健华将重获协议项下授予渤健的所有全球权利，包括相关知识产权、研发决策权、生产和商业化权益，以及源自奥布替尼的商业收益。双方将在90天内完成权益过渡。
一名了解新药研发的业内人士向21世纪经济报道记者介绍，根据一项对过去7年中国市场中国药企和海外药企进行跨境许可交易的研究，跨境许可交易被终止的原因主要有以下三类：首先是药物临床试验数据不佳，无法达到预期效果；其次是与公司战略调整有关，包括公司未来重心可能转移到其他管线，以及公司被收购；此外，国内外大环境也是可能导致跨境交易终止的原因之一。
关于双方合作和许可协议终止的原因，有部分业内人士猜测，二者“分手”的原因可能是由于奥布替尼在治疗MS临床试验时，出现了有限的安全性问题；也有市场猜测可能与渤健的管线调整有关，渤健的管线更加聚焦于Late stage，将更多资源集中于后期管线。
实际上，就在渤健和诺诚健华分手消息传来的同一天，渤健公布了2022年财报：全年总营收101.73亿美元，同比下降7.36%，其中，产品净销售额79.88亿美元，同比下降9.7%。
实则近4年来，渤健的营收在持续下降，甚至在其优势领域，多发性硬化症和髓性肌萎缩症产品的增长也不如人意。在此背景下，渤健不得不选择开源节流，聚焦将有限的资源投入到拳头产品上。2月15日，渤健CEO在电话会议上透露，今年上半年，渤健会专注于重新调整公司的方向，将重心放在产品销售额增长上，着眼于成本。
另外，诺诚健华向21世纪经济报道记者介绍称，在此前的License out中，基本都以国别为标准进行权益转让，例如将海外权益出售给国外企业，而诺诚健华与渤健的合作则是以疾病进行划分，将自身免疫性疾病领域权益出售给渤健；如今，这些权益已回归诺诚健华，未来再进行出海合作的可行性有很多，奥布替尼的MCL临床试验已在美国完成患者入组，诺诚健华也可以尝试将肿瘤和自身免疫性疾病领域进行打包，将二者的海外权益出售给合作方。此外，由于BTK在自身免疫性疾病全球都尚未成药，而目前出色的有效性数据，也可以帮助公司按照适应症继续寻求合作伙伴。
在过去一年多的时间中，诺诚健华也一直致力于出海，2022年11月22日，诺诚健华宣布，奥布替尼在新加坡获批用于治疗复发/难治性MCL。
对于Biotech的出海选择，业内人士认为，Biotech从出生之日起，就必然需要走国际化道路，产品在FDA获批上市，对于创新药企而言十分重要，庞大的美国市场可以为创新药企提供足够的收入，以弥补其巨额前期投入，除美国外，前往欧洲市场获批也是创新药企出海的另一重要路径。同时，如果产品具有足够的创新性，也可以通过License out获取可观的收入。
（文章来源：21世纪经济报道）
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