新一代高选择性BTK抑制剂Zanubrutinib在R/R套细胞淋巴瘤Ⅱ期研究中显示完全缓解率高达58.8%

作者：北京大学肿瘤医院 宋玉琴

北京大学肿瘤医院院长助理。淋巴瘤科主任医师、副教授、副主任。兼任中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员、CSCO抗淋巴瘤联盟委员、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员及青年委员会副主任委员。

研究背景

布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）在介导B细胞增殖、迁移和黏附的B细胞受体信号通路中起到关键作用。MCL中BTK处于持续的激活状态且是细胞存活的关键因素。多种BTK抑制剂（Ibrutinib和Acalabrutinib）在MCL中显示一定活性，Ibrutinib在R/R MCL中（RAY研究）客观缓解率（ORR）为77%，完全缓解率（CR）为23%，Acalabrutinib在R/R MCL中（ACE-LY-004研究）ORR 为81%，CR为40%。

Zanubrutinib是一款在研的新一代BTK抑制剂，创新性的结构改造使其对BTK靶点特异性显著提高、“脱靶效应”降低，并拥有更优的药代动力学特征。图1中可见Zanubrutinib在外周血和淋巴结中均显示持久的BTK靶点抑制，其中160 mg bid使用时94%的患者淋巴结BTK占有率超过90%，血浆BTK占有率的中位数为100%。 因此Zanubrutinib在MCL患者中可能带来更高的疗效和更好的安全性。

研究方法

BGB-3111-206（NCT03206970）是一项在中国开展的、关键的、单臂、多中心Ⅱ期研究。入组既往1～4次治疗的R/R MCL患者，所有患者接受Zanubrutinib 160 mg bid的治疗方案，直到出现疾病进展（PD）或不可接受的毒性反应。主要研究终点为独立终点审查委员会（IRC）评估的ORR（2014 Lugano标准）。

研究结果

截至2018年3月27日，共有86例R/R MCL患者入组接受治疗。患者治疗情况如图2：

患者基线特征如图3：

中位随访时间为35.9周（范围：1.1～55.9周），85例可评估患者中，ORR为83.5%（n=71），CR为58.8%（n=50）。疗效评估结果见图4。

12周无进展生存率（PFS）为90%，24周时PFS为82%，中位PFS未达到（图5）。

治疗期间出现的3级以上不良事件（TEAE）为32.6%。在特别关注的TEAE中，腹泻事件占比为10.5%（3级以上为3%），高血压为8.1%（3级以上为2.3%），瘀点/紫癜/挫伤为4.7%（均为1/2级），主要出血为1.2%，房颤为0（图6）。

任何原因导致的最常见（≥15%）TEAE包括中性粒细胞计数下降（31.4%）、上呼吸道感染（29.1%）、皮疹（29.1%）、血小板减少（22.1%）和白细胞计数减少（17.4%）。在≥2例患者中发生的≥3级TEAE，包括中性粒细胞计数下降（11.6%）、肺部感染（5.8%）、贫血（4.7%）和白细胞计数下降（3.5%）（图7）。

图7 任何原因导致的最常见（≥15%）TEAE和在≥2例患者中发生的≥3级TEAE

研究结论

Zanubrutinib在R/R MCL患者中疗效显著，中位随访时间为35.9周，ORR为 83.5%，CR为58.8%，中位缓解持续时间和PFS均未达到。治疗过程中安全性可耐受，与既往数据保持一致。总之，Zanubrutinib在R/R MCL患者中显示良好的疗效和安全性。