当某些基因出现bug，阿尔兹海默症有哪些新突破？_新浪财经

文|经纬创投

前几天，一篇新研究发布在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上，科学家们证实了一个针对阿尔兹海默症（AD）的结论——当载脂蛋白E的基因出了bug，你就有很大风险会得阿尔兹海默症，有五分之一的阿尔兹海默症患者，是由遗传因素引起的。

这项新研究主要针对ApoE4。以前的研究就发现，ApoE4是与阿尔兹海默症高度关联的危险基因，但一直未能证实他们的因果关系。ApoE是指载脂蛋白E，它将胆固醇输送到全身和大脑，被认为在沉积或清除粘性β淀粉样斑块方面，发挥着作用，而粘性β淀粉样斑块，是阿尔兹海默症的标志之一。

一个人可以携带三种类型的ApoE基因。一种名为ApoE2的蛋白，被认为可以预防阿尔兹海默症的发展，ApoE3被认为具有中性的疾病风险，而ApoE4几乎是一颗“定时炸弹”。

如果你带有一个ApoE4的基因（从父母中的一位继承而来），这将会使你的阿尔兹海默症发病率增加30%。如果你同时有两个ApoE4基因（从父母双亲身上同时继承到两个这样的基因），这会令发病率升高到50%以上（不同研究的论文中得出其发病率为50%~90%）。而在没有ApoE4基因的人群里发病率较低，只有9%。

阿尔兹海默症一直是人类有待攻克的重要疾病，至今还没有弄明白它的发病机制到底是什么，直到去年才有药物上市，但疗效也相对有限。分子生物学和神经科学在20世纪之后取得了一波又一波的突破性进展，生物学家已基本厘清了高度复杂的癌症发病机制，并找到了许多阻止癌症恶化的方法。而在神经与脑科学方面，根据与思维和情感相关的脑化学/脑电反应过程及其特点，已经发明了虽不完美但有效的药物，用于治疗抑郁症、精神分裂症、焦虑症和双向情感障碍等。

尽管这些药物还有待深入研究和改进，但在应对这些疾病的过程中，我们至少知道研究方向是否正确，而阿尔兹海默症则完全不是这样的。尽管我们有一些对发病机制的研究结果，但它们都还属于假说，未被证实，并且当制药公司以这些假说为基础研制新药时，绝大多数结果都令人沮丧。

今天这篇文章，我们就来介绍一下这篇新研究的结果，它可能会扩大治疗方法（包括基因疗法）的范围，影响临床试验的设计。并且在这篇文章中，还会梳理一下医学界目前对阿尔兹海默症的研究，到了哪一步？至今有哪些药物突破？最后我们列出一位专业医生给出的应对建议，希望大家可以更了解阿尔兹海默症，并对生活中患有这种可怕疾病（不同阶段）的朋友，予以尽可能的关怀与帮助，Enjoy：

这次有什么新发现？
有哪些药物突破？
一些医生给出的专业建议

01 这次有什么新发现？

在上文中，我们介绍了ApoE4与粘性β淀粉样斑块之间的关系，在这次的新研究中，来自西班牙和美国的科研人员，就是在临床研究中（近3300个大脑数据，以及来自1万名临床试验参与者的数据），将拥有两个ApoE4基因的人，与拥有其他形式ApoE基因的人进行了比较。

研究发现，拥有两个ApoE4基因的人，不仅更有可能发生导致阿尔兹海默症的生物学变化，而且他们几乎可以确定诊断：这种有两个ApoE4基因的案例，在82岁时出现阿尔兹海默症的生物学症状的几率高达95%。

但并不是所有出现这种生物学症状的人（在大脑中形成粘性β淀粉样斑块），都一定会导致阿尔兹海默症。在极少数情况下，ApoE4基因携带者的大脑中会出现大量粘性β淀粉样斑块，但却不会出现症状，这可能是因为其他遗传或环境因素保护了大脑，但具体是什么原因，还有待探索。

此外，当有两个ApoE4基因的人出现症状时，往往出现的时间更早，平均而言会早出现10年（65岁左右）就患上阿尔兹海默症。

基于这些结果，该研究的主要作者巴塞罗那 Santa Creu i Sant Pau 医院神经内科记忆组主任胡安-福尔特亚（Juan Fortea）博士与其合著者认为：拥有两个ApoE4基因，应被视为阿尔兹海默症的一种遗传形式，而不仅仅是一个风险因素，因为拥有两个 ApoE4基因，确实推动了疾病的进程。

阿尔兹海默症的发病机制非常复杂，至今我们还没有真正证实其原因。面对这个疾病，好像大自然用人们无法看见的墨水书写了“规则”，但当我们真正开始研究之后，这些“规则”又被重新涂改了。

最早，研究人员在实验室的老鼠身上，看到了似乎非常确凿的证据，矛头指向一种叫β-淀粉样蛋白堆积所生成的斑块，这种黏性蛋白斑块最终导致突触被损害，进而引发阿尔兹海默症。多年以来，国际一流医学杂志上发表了大量这方面的研究论文，全球医学机构与新药研发公司也积极筹款用于这类研究。

但当制药公司尝试以“淀粉样蛋白理论”为基础研制新药时，结果却令人费解而沮丧。临床实验中，人脑并没有像“规则”所阐述的那样，对这些药物产生反应。而且如果只是这些药物应有的功能失效，那倒可以理解，但事实并非如此。在很多情况下，这些实验性药物都基本达到了研究者的初衷，似乎是符合“规则”的，但患者的病情不但没有好转，反而有时候会出现不可思议地恶化，这就好像火箭发射一切都按设计执行，但却在发射前夕突然爆炸了一样。

目前，医学界对于阿尔兹海默症的发病机制，主要有3种主流假说，依据信号通路上下游顺序，它们分别是：

第一，淀粉样蛋白级联假说：这个假说认为β类淀粉样蛋白（Aβ）在脑内沉积，是致病的核心环节，可引发一系列病理过程，并且进一步促进Aβ沉积，从而形成一种恶性放大反应。

目前来看，几款重要药物，例如渤健的Aducanumab、lecanemab和礼来的Donanemab，都是靶向Aβ淀粉样蛋白的AD药物，为Aβ假说提供坚定支撑。

第二，Tau蛋白磷酸化假说。这个假说认为，病理状态下，患者脑内Tau蛋白过度或异常磷酸化，使其丧失促微管组装的生物学活性，微管解聚、轴突运转出现障碍，进而引起神经细胞的凋亡，导致阿尔兹海默症发生。Tau蛋白的磷酸化与AD患者病程中认知功能缺失密切相关。

第三，胆碱能假说。该假说认为阿尔兹海默症的产生，是由于患者脑内的神经递质存在缺陷，导致胆碱能神经元受到损伤。乙酰胆碱酯酶(AChE)和乙酰胆碱转移酶(ChAT)的活性下降是乙酰胆碱(Ach)浓度下降、胆碱能活性下降的主要原因。

如果从患者数量角度来说，根据《The China Alzheimer Report 2022》的数据，目前中国60岁以上痴呆症患者约为1507万人，其中阿尔兹海默症（AD）患者约为983万人，血管性痴呆（VD）患者392万，其他痴呆132万患者，阿尔兹海默症是老年痴呆最主要形式。同时老龄化加剧使得AD成为突出的社会问题，到2030年，我国AD患者人数将突破2000万人，他们都非常需要有效的药物。

当然，除了ApoE4之外，还有一些与阿尔兹海默症更强关联的基因被人类发现，比如PSEN基因等等，有些甚至会99%-100%导致阿尔兹海默症。不过可以松一口气的是，这些基因在人群中的表达量非常低，基本上处于1%以下甚至更低。

02 有哪些药物突破？

2023年，阿尔兹海默症治疗药物迎来突破。

其实往前看2年，在2021年卫材/渤健的Aducanumab就获得了FDA批准，打破了此前美国近20年无阿尔兹海默症新药上市。但Aducanumab由于实验结果矛盾、临床获益不明确等问题，受到市场质疑。

直到2023年，有两款更有效的药物出现，让阿尔兹海默症治疗药物终于迎来突破。

第一款是Lecanemab（仑卡奈单抗）。卫材/渤健的Lecanemab在2023年7月获得FDA的完全批准。相比于之前争议较大的Aducanumab，仑卡奈单抗与Aβ低聚物以及原纤维结合能力更强，更能特异性靶向患者体内的Aβ。

在全球III期临床研究中，与安慰剂相比，Lecanemab减缓了评估患者认知和日常功能的综合评分、临床痴呆评定量表总评分（CDR-SB）的27%增加速度，达到主要临床终点。

据平安证券，在美国市场，仑卡奈单抗一年疗程的治疗费用为26500美元，具体花费会根据患者体重的不同浮动。美国联邦医疗保险计划，将覆盖这款产品全部用药费用的80%。

在中国，2023年10月仑卡奈单抗已正式通过海南省药品监督管理局审核，落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区。在海南乐城上市的仑卡奈单抗规格为200 mg/2 ml，价格为3328元/瓶，在说明书中，仑卡奈单抗的推荐剂量为10 mg/kg，每两周使用一次。据此测算，一个体重为60 kg的患者，需要的药量为600 mg，约3瓶药物，单次使用花费约9984元，月治疗费用约为2万元，年治疗费用约24万。

另一款是Donanemab，这款药后来居上，对Tau蛋白中低表达患者疗效显著。2023年7月，礼来宣布了阿尔兹海默症新药多奈单抗Donanemab的完整III期临床数据。共有1736名早期阿尔兹海默症患者，在接受为期18个月的治疗后，根据iADRS评分量表，多奈单抗可使早期患者的认知功能下降速度减缓22%。

其中针对Tau蛋白中低表达的患者，下降速度减缓更为显著，为35%，达到预设临床终点。根据CDR-SB评分量表，多奈单抗可使患者的认知功能下降速度减缓29%。其中针对Tau蛋白中低表达的患者，下降速度减缓36%。在轻度认知障碍及低中度Tau蛋白表达人群中，患者iADRS与CDR-SB减缓达60%与46%。以上结果表明，多奈单抗可显著减缓早期阿尔兹海默症患者认知下降，且在部分人群中有更为突出的疗效。不过礼来的Donanemab还没有拿到FDA的获批，预计会延期到今年下半年。

此外，一些新治疗方法正在被探索。减肥药司美格鲁肽也被认为有一定潜在效果，即GLP-1受体激动剂可能有助于阿尔兹海默症治疗。

阿尔兹海默症也被称为“3型糖尿病”，其危险因素主要包括糖尿病、胰岛素抵抗、衰老。在既往研究中发现，阿尔兹海默症患者存在脑胰岛素抵抗，可能与AD的认知减退有关。临床初步表明GLP-1R有保护AD患者认知功能，GLP-1R激动剂或通过神经保护作用，改善认知及记忆。

诺和诺德在大型随机对照试验中发现，服用GLP-1药物的患者可以降低53%的痴呆发生率，并在临床前研究中发现，司美格鲁肽能够提高小鼠记忆力、减少p-tau积聚。

当下，口服司美格鲁肽用于阿尔兹海默症治疗的全球III期临床试验正在开展。在GLP-1药物治疗AD的适应症领域，全球有两项口服司美格鲁肽对比安慰剂，正处于III期临床研究阶段，这两项研究各纳入1840人，预计2025年完成主要临床终点。

如果成功，那司美格鲁肽将大大拓展适应症，在已有的减肥概念下，如果还能治疗阿尔兹海默症，那将成为一款载入史册的“神药”。

03 一些医生给出的专业建议

由于医学界还没有研发出可靠的治疗手段，所以在最后，我们想奉上一份由专业医生写的应对AD的策略指南，作者Dr. Marc E. Agronin是一名老年精神病学家，也是Frank C. and Lynn Scaduto Mind Institute at Miami Jewish Health的首席医疗官，这篇文章刊登在华尔街日报上。当然，以下只是一些应对策略，而非治疗方法，具有一定的主观性，仅供参考。

预防是关键：你需要了解随着年龄增长，会产生的导致脑损伤的风险，尤其是高血压、糖尿病、抑郁症、吸烟、过量饮酒、听力损失、肥胖、久坐不动的生活方式、社会隔离、一些危险活动造成的脑损伤、对衰老的消极态度等等。尽快解决这些问题，并结合有益大脑的健康生活方式，可以降低风险并改善健康状况。

关注一些相关指标：随着年龄的增长，需要将短期记忆能力、寻词能力和其他大脑能力视为认知方面的重要指标，就像血压这样的指标一样，需要定期测量和监测。虽然这些能力随着年龄的增长而发生变化是正常的，但它们也可能反映出压力、睡眠、焦虑、抑郁、药物因素等方面的问题，而这些问题都是可以扭转的。如果这些变化持续存在并不断加剧，则可能是阿尔兹海默症的先兆。

及时看医生：阿尔兹海默症非常复杂，即使我们掌握了所有指标，诊断也可能难以捉摸。不要忽视早期症状，也不要等到症状严重到无法忽视时才去就医。要积极主动，一有认知改变的迹象就去寻求帮助，比如老年精神科医生或神经科医生，进行全面评估。