中国新药license out的成功：和记黄埔自主研发抗结直肠癌药物获批上市

9月5日，和黄中国医药科技有限公司（Chi-Med）（AIM/NASDAQ：HCM）子公司和记黄埔医药宣布，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准呋喹替尼胶囊上市申请，用于治疗既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC）患者。

呋喹替尼是一种高选择性血管内皮生长因子受体（VEGFR）1、2和3的强效口服小分子抑制剂，有潜力成为能够治疗多种实体瘤的“同类最佳”VEGFR抑制剂。据悉，呋喹替尼胶囊将在中国市场以商品名爱优特®进行销售。本次获批基于III期临床研究FRESCO的研究数据，该研究的研究结果已于2017年美国临床肿瘤学会年会上报告，并在2018年于《美国医学会杂志》（JAMA）上发表。

呋喹替尼目前仅在中国大陆地区获得批准，获批治疗CRC的推荐剂量为口服每次5mg，每日一次；连续服药三周，随后停药一周，为一个治疗周期。呋喹替尼将有1mg和5mg两个胶囊规格上市。

临床试验结果优异

此次FRESCO研究由李进教授和秦叔逵教授共同领导。研究显示，呋喹替尼对比安慰剂能够为患者带来统计学显著且具有临床价值的总生存期（OS）的获益：呋喹替尼组患者和安慰剂组患者的中位OS分别为9.3个月vs. 6.6个月（HR=0.65，95%置信区间：0.51-0.83；p<0.001），且安全性良好，不良反应可控

和记黄埔方面表示，除了疗效显著以外，呋喹替尼良好的激酶选择性使其脱靶毒性较低，我们认为其耐受性也达到了“同类最佳”的表现，这表明呋喹替尼未来具有与化疗、其他靶向疗法以及免疫治疗等疗法相联合的潜力，最终使得更多的患者能够从这款创新药中获益。

结直肠癌在中国常见的肿瘤类型中高居第二位，每年新发病例约38万。据Frost & Sullivan估计，2015年全球新增CRC患者约150万，至2020年，每年新增CRC患者可达到170万。

和记黄埔医药于2007年开始研发VEGFR抑制剂。在早期发现过程中，为了使呋喹替尼脱靶毒性更低、耐受性提高并对靶点具有更稳定的覆盖，我们对呋喹替尼的结构进行了成功的设计，使其激酶选择性比其他已经获批的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）更高，并因此具有更优的临床疗效。

VEGFR抑制剂在限制肿瘤的血管生成中起到了至关重要的作用，能够限制肿瘤快速生长所需的血液供应。据估计，2017年全球抗血管生成药物市场约180亿美金，包括被批准用于治疗约30种肿瘤类型的各种单克隆抗体和小分子药物。

呋喹替尼的临床研究开始于2011年，I期临床试验共计入组40名实体瘤患者，之后Ib期临床试验入组62名CRC患者，II期临床试验入组71名CRC患者。呋喹替尼III期关键性注册研究FRESCO于2014年12月开始患者入组工作，共计在中国纳入416名患者，于2017年3月宣布研究获得成功。

此外，呋喹替尼还在进行针对肺癌和胃癌的临床研究，分别联合易瑞沙®（吉非替尼）和泰素®（紫杉醇）的进行试验，对治疗效果进行评估。

对外授权礼来

2013年10月，和记黄埔医药与礼来达成了一项对呋喹替尼在中国范围内进行授权、共同开发和商业化的协议。按照协议约定，和记黄埔医药负责呋喹替尼的开发，由此产生的费用由双方共同承担；和记黄埔医药已获得首付款项、后续开发及注册的里程碑付款；呋喹替尼在中国上市销售后，和记黄埔医药也将获得销售提成。和记黄埔医药与礼来协议在三种实体瘤中对呋喹替尼进行开发，包括CRC、非小细胞肺癌（NSCLC）和胃癌。

2017年10月，和记黄埔医药启动了呋喹替尼联合治疗一线标准化疗失败的晚期胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者的关键性III期临床研究，这项研究被命名为FRUTIGA，计划纳入超过500名患者（clinicaltrials.gov 注册号 NCT03223376）。

FRUTIG研究的概念验证（POC）性中期分析预计将于2019年上半年开展，若中期分析数据良好，和记黄埔医药将能够获得来自礼来的POC里程碑付款。FRUTIGA是在一项入组了34名胃癌患者的I/II期临床试验的基础上开展的，该试验表明呋喹替尼联合泰素®在这类患者中具有良好的耐受性和令人鼓舞的肿瘤缓解率（clinicaltrials.gov 注册号 NCT02415023）。

同时，呋喹替尼胶囊的成功研发，得益于各级政府对本土新药研发企业的大力支持。呋喹替尼治疗结直肠的研究获得了国家“十二五”“重大新药创制”专项课题支持、上海市科委科技专项、浦东新区科委科技发展基金专项以及张江高科技园区管理委员会对应的配套资金支持。快速获批也得益于国家和上海药监部门制定并积极推动的一系列制度改革与创新。

2015年11月中国开始试行上市许可持有人（MAH）制度，2016年7月上海市食品药品监督管理局开始全力推进MAH制度改革试点落地。2016年10月，呋喹替尼胶囊进入上海市食品药品监督管理局MAH制度试点品种名单。和记黄埔医药在国家及上海药监部门的指导和支持下，成功完成了呋喹替尼胶囊的上市申报工作，并顺利获批。这是新药研发企业实现高质量创新药快速获批上市的一条成功路径，为新药研发企业注入了新的、强大的研发动力。

Chi-Med董事长杜志强表示：“本次获批是Chi-Med的一项重大成功。爱优特是肿瘤治疗领域，首个在中国发现、研发并基于一项随机临床试验的成功结果获得无附加条件批准的药物。Chi-Med坚守投身中国生物医药产业的初心，在这个逐渐崛起的领域坚持投入研发已超过十二年，才取得了今天的成果。”

和记黄埔医药将与礼来联手推动爱优特在中国上市。本次获批能够使和记黄埔医药获得来自礼来的约1360万美金的里程碑付款。

此次合作药物成功上市，也是中国企业研发实力进步的体现。

授权合作是一种在国际上成熟的药物开发模式，中国在从仿制药市场转型为全球生物技术创新中心的过程中，对全球生物技术行业也带来了影响，越来越多的资本聚焦于中国本土企业，资本流入加速，合作方式也愈加多元。

2017年以来，国家食药监总局（CFDA）一系列的改革加速了这些合作的发生，从加入ICH到《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》等文件的发布，药审监管在2017年达到了阶段性的大跨步，中国在与国际标准接轨、新药更快在国内市场上市是大势所趋，类似辉瑞与开拓的合作也越来越多见。

2017年10月，安进（Amgen）与先声药业签订合作协议，将在中国市场共同开发及商业化四种生物类似药，涵盖风湿免疫、肿瘤领域，先声药业四种药物在中国市场的分销和商业化，安进公司保留特定的产品共同推广权。

除了本土药企购买外企的药品专利，跨国药企也瞄准了本土有研发实力的药企和对环境、政策熟悉的优势。

2017年7月，新基与百济神州宣布达成在免疫肿瘤领域的合作，将共同在实体肿瘤治疗上推进PD-1抑制剂项目。收购顺利完成后，百济神州前后总共将获得13.93亿美元，创下国内药企单品种收购的最高价格。

2015年9月，恒瑞医药以7.95亿美元将其PD-1项目许可给Incyte公司；2016年1月，正大天晴以2.53亿美元将乙肝新药中国大陆之外的国际开发权许可给强生；2015年3月和10月，信达生物两次与美国礼来制药达成产品开发战略合作，获得“首付及潜在里程碑款”等33亿美元。

“药品的专利互相授权在美国的医药市场是很常见的。小公司能力有限，把某个药物的海外生产和销售授权给大公司，到跨国公司手上后能卖出更高的销售量和市场份额。”高特佳投资集团执行合伙人唐磊对21世纪经济报道表示，授权的原因主要有几种情况。

一是授权的公司将要退出某一领域或自身战略调整，例如赛诺菲宣布以116亿美元收购的血液病公司Bioverativ。Bioverativ是一家专注于血友病和其他罕见血液疾病治疗的生物制药公司。2016年8月，百健（Biogen）想将业务专注于多发性硬化症和阿尔茨海默病等神经疾病领域，宣布将其血友病业务剥离，成立的新公司即为Bioverativ，后于2017年1月独立在纳斯达克上市。

二是被授权的公司在中国有非常强的研发实力和背景，项目在其手上会有更长远的发展。

三是这可能是双方更大的合作中的一部分，今后双方可能会有更多的专利互相授权的项目。

对于本土环境、政策的熟悉是中国企业吸引外部资本进入的一大原因之一。

随着近年来海外人才回归、大健康产业投资基金的增多及研发技术大幅提升，对跨国药企们来说，中国市场已经从单纯的大型销售市场，转变为具有一定研发实力的投资标的。

百济神州首席财务官兼首席战略官梁恒此前在接受21世纪经济报道专访时表示，中国企业的本土化优势也是投资者越来越看重的考量因素，“小公司资金、团队能力有限，但在中国，制药行业跟政府的关系非常重要，其中涉及申报、市场准入、医保对接，本土企业对市场的熟悉，对于国外药企在华上市产品也有很大帮助。”