PD-1赛道再添新丁 康宁杰瑞IPO还有机会吗？

　　医保支付端的变革下，康宁杰瑞从临床III期到上市，又会有多少变数呢？

　　作者 | 白夜

　　来源 | IPO那点事

　　数据支持 | 勾股大数据

　　又一家专注于PD-1药品的康宁杰瑞近日递交港股上市申请，联席保荐人为摩根士丹利，中信里昂以及Jefferies。主要募资用途用于药物开发项目以及研发设施建设。

　　PD-1到底为何物？

　　前段日子，身边的一位阿姨在拿到体检报告后，得知有肿瘤需要做手术，还好是良性，但也开始了漫漫化疗路。看着她不断掉落的头发，我陪她去买了一顶假发。

　　化疗，是治疗肿瘤常见的方式，有效，但却能带来不少副作用。这种主要的治疗方式，在医院临床中存在了相当长时间，而在研发的道路上，却不断传来能够替代的好消息。

　　自21世纪以来，靶向治疗药物（如小分子药物和单抗）的开发取得了巨大进步，其中许多已经成为轰动全球的药物。小分子靶向药物通常是干扰促进肿瘤生长和转移的特定细胞内信号。单抗是最大的治疗用生物制剂类别，用于靶向治疗及肿瘤免疫治疗，通常在癌症治疗中显示出更加明显的疗效以及更低毒性。而在肿瘤免疫治疗方法中，免疫检查点抑制剂（PD-1，PD-L1）为目前最受关注的免疫疗法。

　　为何PD-1是如此受人关注？要从其独特的作用机理说起。

　　通俗来说，在正常情况下，人体拥有自己的免疫系统，其中代表细胞为T细胞。T细胞的功能可以检测并清除肿瘤细胞。然而，肿瘤细胞也非常狡猾，会藏，也会假装。肿瘤细胞可以通过自身的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，让T细胞误以为是自己人，从而放过检测，无法达到清除肿瘤细胞的功能。新的研究方式发现，如果加入PD-1，PD-L1抑制剂药物进去，通过抑制T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞表面的PD-L1结合，就可以重新激活T细胞的肿瘤识别功能，达到消除功效。

　　这种方式拥有针对性，而且副作用相对较小，更加重要的是，一款药可以同时应用在多个适应症上，临床表现佳，成为一些难以治愈的肿瘤或化疗进展后的首选治疗药物。

　　图表一：PD-1， PD-L1作用原理

　　数据来源：国盛证券，格隆汇整理

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　　生物制药企业的盛宴

　　如果可以用一个词来形容当前研究PD-1的市场，那么对于生物制药企业而言，绝对是盛宴。

　　在全球，根据Frost&Sullivan预测，2018年单PD-1/PD-L1销售额就达到139亿美金，2023年将达到430亿美金，其中2023年仍有接近20%的增速，这是许多药品难以毗及的。

　　而从实际的数据来看，销售数额比预测的还要多。根据2018年获批的6家企业年报披露来看，6家企业合计销售金额共计为153亿美金，超出预测的销售额10%。

　　图表二：全球PD-1/PD-L1市场规模

　　数据来源：Frost&Sullivan，格隆汇整理

　　中国癌症患者数量大，渗透率低，死亡率高。根据公司公告数据显示，中国肿瘤药物市场从2013年的162亿美元增长至2018年的234亿美元，预计2030年将达到607亿美元，从2018年起计的年复合增长率为8.3%，单抗为增长最快的疗法类型，自2018年至2030年的年复合增长率为18.1%。

　　其中PD-1/PD-L1市场，根据Frost&Sullivan预测，到2023年中国将拥有86亿美金市场，到2025年，国产品牌销售有望超过跨国品牌，并占据主导地位。

　　总而言之，PD-1/PD-L1市场空间巨大，大到占得先机的药物都已经进入全球药品销售TOP10品种。单2018年，已经上市的PD-1单抗药物Keytruda（K药）以及Opdivo（O药）销售额分别达到71.71亿美元以及67.35亿美元。两款药物主要适应症包括：肺癌，黑色素瘤，肝癌，食管癌，胃癌，直肠癌，头颈癌，尿路上皮癌，MSI-H实体瘤等。

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　　千军万马过独木桥

　　市场再大，也一口吃不下个胖子，更何况还有那么多人盯着。

　　创新药企与传统周期性行业不同，甚至与医疗器械行业不同，需要跨行业多方面协作，从产品研发到工业化生产，需要一气呵成。生物制药性企业的核心在于创新，在于研发成功。而这个东西，是概率事件，有可能是龙头企业十年磨一剑，临床终获批上市，也有可能是某方面的专家团队半路超车，研发出爆款产品或者发现新型治疗方式。

　　那么对于PD-1/PD-L1而言，市面上有许多药企都在研发，那么又有谁上市了，走过了这个独木桥？

　　海外的PD-1市场格局，基本上属于三足鼎立局面。

　　K药以及O药的研发公司：默克以及百时美施贵宝，占据绝大部分PD-1销售量，临床试验其他适应症的登记数均达到1000项左右。而第三家获批上市的塞诺菲/再生元研发的libtayo药物，2018年9月获批上市，主要用于皮肤鳞状细胞癌，销售量远低于前两者，2018年销售量为0.15亿美元，临床获批其他适应症也才4家。考虑到头部公司适应症以及临床进展大幅领先，部分跨国公司已经战略放弃，头部三足鼎立局面已经形成。

　　反观国内，竞争尤为激烈，但头部格局也已经形成，主要战场将会在细分适应症。

　　根据国家药监局数据来看，目前已经批准两家进口，君实，信达，恒瑞3家国产，再算上后续厂家罗氏和辉瑞，国产NDA阶段的百济神州，临床II期的康方生物，科伦药业，基石药业等，预计未来第一，二梯队会有超过10家PD-1/PD-L1上市。

　　其中第一梯队企业开始完成获批上市，2019年正式打响销售竞争的战争，在适应症方面也开始进行细分领域的对抗。而对于处于临床II期以及以前的第三梯队企业而言，压力会更加大。市场份额已经被头部占据，临床试验资源减少，审批时间增加，审批难度加大，医保政策的不确定性，这都有可能为还在第三梯队临床前期的企业带来更大的风险。

　　图表三：国内PD-1/PD-L1头部企业综合对比

　　数据来源：国盛证券，格隆汇整理

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　　康宁杰瑞还有机会分杯羹吗？

　　梦想很丰满，现实很骨感。抱住PD-1热门药物的大腿，康宁杰瑞是否有机会分杯羹？

　　康宁杰瑞在递交表前进行了两轮融资，最近一次就发生在今年5月，两次融资金额合计有1.6亿美元，约为人民币11亿人民币，投资机构包括国有资本风险投资，太盟投资等。

　　图表四：康宁杰瑞融资情况

　　数据来源：WIND，格隆汇整理

　　而这些投资金额，都还未能带来实际的收入。根据公司公告中显示，目前康宁杰瑞没有主营业务收入，仅有少许其他收入，而在研发以及重组开支尤为大。2017年及2018年公司研发开支由5322万元增长至6560万元，其中2018年发生了重组，花费成本达到6942万，这两项的重要开支，使得康宁杰瑞在2018年年内亏损直接达到了2亿元。

　　图表五：财务摘要

　　数据来源：公司公告，格隆汇整理

　　那么康宁杰瑞产品处于什么阶段？根据公司公告中所述，产品研发进度最快的为处于临床III期的PD-L1单克隆抗体KN035。而其看点，主要在于可能成为全球第一个可皮下注射的PD-L1抑制剂，具有安全性，便利性，适用于不适合输液患者，能够有效降低医疗成本。

　　KN035是一种由sdAb和Fc段组成的单特异性抗体，具有增强的穿透性以及完整的抗原结合能力，其主要适应症为dMMR/MSI-H实体瘤。根据公司表述，KN035将在中国的PD-L1抑制剂中市场巨大，预计2030年将达到104亿美元。

　　图表六：在研产品管线

　　公司公告，格隆汇整理

　　除了这款接近收获期的PD-L1，康宁杰瑞的另外几款产品几乎都是双特异性抗体（仅1款为融合蛋白），以下进入临床阶段的3款产品介绍。

　　KN046 ：一种BsAb免疫检查点抑制剂，同时靶向两个临床验证的免疫检查点PD-L1及CTLA-4，为潜在突破性的新一代肿瘤免疫特效药。该公司计划在2021年提交用于晚期无法切除/转移NPC的生物制品上市申请（BLA）。

　　KN026 ：新一代抗HER2 BsAb抗体，可以同时结合两种不同的经临床验证的HER2表位。该公司计划于2020年上半年完成HER2高表达乳腺癌及GC/GEJ的Ib期试验。

　　KN019 ：一种基于CTLA-4的免疫抑制剂融合蛋白，在自身免疫性疾病及肿瘤治疗引起的免疫失调中具有潜在的应用。该公司计划在2019年8月开始RA的II期试验，并拓展到肿瘤治疗引起免疫失调的适应症。

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　　结 语

　　PD-1赛道到底有多拥挤？根据中信建投数据统计显示，国内临床获批研发PD-1的共有23家，其中3家已经上市，剩下的在各适应症中大部分已经进入II期，III期临床，换言之，谁能够早一日上市，谁就能早一步实现财务自由。但这一步，没有想象中那么容易，A股医药龙头恒瑞医药，从临床III期到如今的上市，也是等待了几年才获批。医保支付端的变革下，康宁杰瑞从临床III期到上市，又会有多少变数呢？

责任编辑：马婕