两天两笔交易，罗氏、卫材扫货中国HER2。HER2 Biotech们的不同活法：谁向左，谁向右
来源：E药经理人
扎堆的HER2领域接连迎来两笔大额License out交易，罗氏、卫材为什么要扫货中国的HER2？是HER2们迎来希望还是？本文描述了两笔交易下，同期成立的两家Biotech因不同选择走向两端，看似殊途同归，背后实则是被证明后的欣喜和“讨巧”成功后的五味杂陈同在。他们的例子说明了，领域可以热，但技术一定要硬。究竟讲故事还是做实事，投资人和产业界是越来越能分辨。
5月9日，赞荣医药宣布将HER2小分子抑制剂ZN-A1041的全球权益授权给罗氏，罗氏支付7000万美元预付款，6.1亿美元里程碑金额以及一定比例的销售分成。就在前一天，百力司康宣布与卫材就HER2 ADC药物BB-1701达成合作协议，交易金额高达20亿美元。
在内卷程度仅次于PD-1靶点的HER2领域，为何迎来罗氏等MNC的扫货？
具体来看这两笔HER2管线交易的情况。ZN-A-1041是赞荣医药的首发管线，是一款靶向HER2的小分子药，具有高度血脑屏障通透性，对脑转移的患者有重要意义。在小分子创新药出海授权合作中，赞荣医药此次授权的预付款金额仅次于诺诚健华奥布替尼授权Biogen的合作。
而百力司康的BB-1701是一款由HER2抗体和艾日布林（艾立布林）结合的ADC创新药，具有独特的作用机制（MOA），包括有效的旁路杀伤效应以及免疫原性细胞死亡（ICD）活性，目前正在进行中美I/II期国际多中心临床试验。
竞争激烈的红海战场是检验Biotech的绝佳场地。他们的例子说明了，领域可以热，但技术一定要硬。究竟讲故事还是做实事，投资人和产业界越来越能分辨。
赞荣医药向左走：
专注、不追求数量的研发，总会被看见
在竞争激烈的HER2领域，赞荣医药凭实力杀出一条血路，让外界对这家公司刮目相看。
和很多科学家创业不一样的是，赞荣医药没有明星团队背景的包装。从零星的资料中获悉，赞荣创始人、董事长兼CEO程子强和联合创始人、首席科学官周鼎两人缘分颇深。
程子强曾在阿斯利康，葛兰素史克DMPK9（药物代谢药代动力学）方向摸爬滚打近20年。他认为自己可以打造一个专注于利用DMPK的设计来开发新的药物。因此，他联系了前同事兼朋友周鼎，两人一拍即合，2018年3月赞荣医药成立。
尽管HER2 赛道已拥有众多玩家，但由于程子强对药物代谢和药代动力学（DMPK）有着独特的理解，他们还是一头扎进这片红海。对于当时的赞荣医药来说，找到和其他HER2的差异化是程子强和团队工作的重中之重。
他们发现自己能创造具有专利的化学结构，来提高血脑屏障通透性，ZN-A-1041应运而生。ZN-A-1041靶向作用于HER2的同类最佳小分子酪氨酸激酶受体抑制剂，在临床上可满足HER2+晚期乳腺癌脑转移治疗。
数据显示，每年新发的乳腺癌目标患者群体中，约有30-50%患者存在脑转移风险。然而，目前尚无治疗乳腺癌脑转移的标准治疗药物上市。这意味着，赞荣医药的入脑抗肿瘤新药有望成为针对乳腺癌脑转移患者的一线明星药物。
至此，赞荣医药毅然选择红海中相对冷门有些艰难的研发方向，终于柳暗花明被罗氏看见，取得阶段性成果。
赞荣医药和罗氏合作，或许在外界看来后者的话语权更大。但事实或许并非如此。从2021年7月底，赞荣医药的B轮融资中我们可以看出一些端倪。
该轮融资除了国内知名医疗基金外，还由世界知名投资机构OrbiMed（奥博资本）领投。为何牵手世界顶级风投机构OrbiMed？程子强向外界透露，与世界头部VC合作一直是赞荣医药的重要发展战略之一，能够获得OrbiMed的认可也是对赞荣实力认可的表现。足以可见，赞荣医药低调务实的底色下，藏着站在世界舞台上的狼性与野心。
打开赞荣医药的官网，他们没有五花八门的管线包装。或许，正是他们朴素的、专注研发成果、不追求研发管线数量的态度，才有机会被罗氏看见。可见，真正Biotech的创业者必须是实干家。
百力司康向右走：选择与实力共存
不同于赞荣医药，2017年底成立的百力司康，选择了HER2赛道最为热门、竞争也更激烈的HER2 ADC方向进行突破。
HER2 ADC是一个竞争不亚于PD-1的方向。据统计，目前在研的HER2 ADC大致有70余种，全球已上市产品主要有罗氏的恩美曲妥珠单抗（赫赛莱）、荣昌生物的维迪西妥单抗（爱地希）以及阿斯利康/第一三共的德曲妥珠单抗（优赫得，代号DS-8201）。
赛道“内卷”的同时，DS-8201这款改变ADC历史进程的产品，也让研发当中的同类ADC的市场空间被挤压。百力司康是如何在HER2 ADC中寻找到差异化的生存之道，并获海外药企卫材青睐的？
让百力司康走向聚光灯下的是，其与卫材达成的一笔关于HER2 ADC药物BB-1701的BD交易，总价值高达20亿美元，刷新了中国在同一临床阶段授权的HER2 ADC药物的交易记录。
从第三方视角来看，这笔交易既是硬核实力的体现，也有讨巧的契机存在，两者缺一不可。
它的硬核在于，BB-1701的差异化设计。由Payload、linker、抗体三部分组成的ADC注定了开发方向的复杂和多元，也提高了投资和合作的门槛。比如都在创新的HER2 ADC，到底怎样的创新能被认可？
BB-1701最大的差异在于Payload，用的是艾日布林，而其余大部分HER2 ADC使用的毒素都是微管蛋白抑制剂MMAE、MMAF、DM1、DM4，拓扑异构酶抑制剂Dxd、喜树碱类似物这几种。
简单提一下Payload的技术进化。从传统化疗药物如长春花碱等，经过微管蛋白制剂如海兔毒素类（MMAE）、美登素类（DM1）发展到如今的第三代——DNA抑制剂如喜树碱类（Dxd）。这些Payload，安全性、细胞活性与溶解度等性质发展地更为均衡。
艾日布林是卫材研发的一种软海绵素类的微管抑制剂，被称为合成界的珠穆朗玛峰。与大部分微管蛋白抑制剂不同，对紫杉耐药后患者依然有效。并且除直接杀伤癌细胞，艾日布林还能对肿瘤微环境进行改造，最终增强ADC的“旁观者效应”，增加抗癌效果。
卫材的MORAb-202是首个使用艾日布林作为Payload的ADC产品，该产品为一款靶向叶酸受体α（FRα）ADC，2021年6月与BMS达成31亿美元的合作开发协议。目前处于临床2期。
采用卫材的艾日布林，又将产品授权给卫材，交易有一种浑然天成的圆满。值得关注的是，百力司康除了BB-1701，其管线中BB-1705的Payload也用的是艾日布林。所以无论是对于卫材还是对于百力司康，背后意义诸多。比如，双方可以该交易为窗口，成为互相赋能的开始。尤其对百力司康来说，这笔合作是考验更是机会，是未来的支撑。
但试想一下，如果百力司康采用的不是艾日布林，而卫材也没有开发艾日布林，情况会是怎样呢？它还能在HER2 ADC方向脱颖而出，获得卫材的青睐吗？答案是不一定。
首先百力司康创始团队的两位成员，CEO魏紫萍和CSO（首席科学官）周宇虹，均未有在ADC药物开发领域深耕的经验，两位创始人的亮点在于魏紫萍有丰富的CMC经验，而ADC开发中CMC相当重要，周宇虹曾在美国卫材Morphotek做新药研发，这是选择艾日布林的历史契机。因为一般企业不会选择艾日布林，一来艾日布林小众，二来艾日布林合成相当复杂，既考验技术又考验成本。所以艾日布林的机遇不可或缺。
其次，从第三方的反馈上。百力司康对于整个管线以及公司运营的规划，都是“能上厅堂能下厨房”的成熟做派。但该公司初期并未获得知名投资机构青睐，并且融资金额也并不突出。而对比同获大单的赞荣医药，虽然“朴素研发”和朴素运营，但却获得诸多知名医药投资机构青睐，且多次获得不错的融资，与其走出了相反的趋势。
总结来看，两家同期成立的公司，是产业界两种类型公司的代表。他们的选择和他们的获得，描绘了生物医药投资走向分化的现实。竞争激烈的红海战场是检验Biotech的绝佳场地，他们的例子说明了，领域可以热，但技术一定要硬。究竟讲故事还是做实事，投资人和产业界越来越能分辨。
责任编辑：常福强
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