结直肠癌（CRC）是全球第三大高发癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。其中，肝转移是CRC患者死亡的主要原因。伴随着现代社会营养过剩、久坐少动的生活方式，脂肪肝的发病率逐年攀升，除了为肝脏健康带来挑战之外，这种脂肪性肝脏病变还会加剧CRC肿瘤的肝脏转移。然而，脂肪肝影响CRC肿瘤向肝脏转移的机制尚未完全阐明。
近日，Cedars-Sinai癌症中心（Cedars-Sinai Cancer）的研究人员发现了脂肪肝中由肝细胞衍生的细胞外囊泡（EVs）在CRC肝转移过程中的重要作用，并进一步揭示了其具体分子机制。相关研究成果已整理发表在知名学术期刊Cell Metabolism。
细胞外囊泡含有生物活性大分子，如miRNAs、脂质和蛋白质。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，肝细胞衍生的EVs产生增加，同时其内部的miRNA含量也发生了变化。既往研究发现，原发性肿瘤衍生的EVs可以迁移到肝脏，并促进预转移（premetastatic）微环境的形成以及促进转移的炎症反应。那么，肝脏内产生的EVs——特别是在NAFLD条件下，对于肝环境会产生哪些影响呢？为了解答这个问题，研究人员对脂肪肝产生的EVs内容物展开了研究。他们发现在NAFLD条件下，肝细胞产生的EVs含有促癌性的miRNAs，并且促成了一种预转移和促转移的肝脏微环境，使得CRC肿瘤更容易发生肝脏转移。
机制研究结果表明，脂肪肝的肝细胞分泌产生的EVs可以将促癌性miRNAs分子转移到癌细胞，通过抑制LATS2的表达来上调YAP活性极其相关信号通路。YAP活性的上调随即通过增强M2-TAM型巨噬细胞的招募、同时耗竭CD8阳性T细胞来构成免疫抑制微环境，从而促进CRC肿瘤肝脏转移病灶的生长。
图片来源：123RF总言之，NAFLD有助于形成一个复杂的转移性肿瘤微环境，并以此促进CRC肝脏转移。随着全球NAFLD疾病负担的增加，这在一定程度上导致了伴有肝转移的CRC患者对抗癌治疗反应的多样性。作者指出，这项研究的结果说明即使是轻度的脂肪肝也增加了癌症扩散的风险。为此，他们呼吁医生应当留心那些可能患有脂肪肝的CRC患者。
这项研究为NAFLD促进CRC转移背后的分子机制提供了新的视角，帮助我们更深入地理解NAFLD患者体内肿瘤微环境的复杂性。研究结果为转移性肿瘤的侵袭性和脂肪肝患者对抗癌疗法反应不佳找到了可能的原因，为未来开发精准疗法以治疗CRC伴肝转移的患者指明了方向。
参考资料：
[1] Wang, Zhijun et al. “Extracellular vesicles in fatty liver promote a metastatic tumor microenvironment.” Cell metabolism, S1550-4131(23)00140-7. 9 May. 2023, doi:10.1016/j.cmet.2023.04.013
[2] Study reveals how fatty liver promotes colorectal cancer spread，Retrieved May 15th, 2023, from https://www.eurekalert.org/news-releases/989058
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