瑞德西韦治疗效果消极？全球疫情之下临床试验之难

　　原标题：瑞德西韦治疗效果消极？ 全球疫情之下临床试验之难

　　瑞德西韦的入组条件较为“严苛”，其筛选条件之一是患者在之前的30天内没有接受过任何针对新冠肺炎的试验性治疗药物。

　　被认为最有希望治疗新冠肺炎的潜在有效药物瑞德西韦，以稍显“戏剧化”的方式揭开了其临床试验“结果”。

　　美国当地时间4月23日，因有媒体报道瑞德西韦在一项临床试验中疗效令人失望，本来走势良好的吉利德科学股价盘中突然跳水，一度下探超过8%，收跌4.34%。

　　造成此次下跌是由于此前有媒体在世界卫生组织（WHO）官网上看到了一份“意外发布”的文件，目前该文件已被删除。此事确认为真，世卫组织方面称，“作者向世卫组织提供了一份文件草稿，无意中将其张贴在网站上，并在发现错误后将其删除。该手稿正在接受同行评审，我们正在等待最终版本。”

　　随后吉利德科学全球首席医疗官Merdad Parsey代表公司发布声明回应该事件：“WHO网站上过早地发布了中国第一个临床研究的信息，该研究评估了在研抗病毒药物瑞德西韦在新型冠状病毒肺炎重症患者中的使用。这一信息已经被删除，因为研究人员并未许可公布结果。此外，我们认为那篇文章包含了对研究的不恰当描述。由于入组率低，该研究被提前终止，因此，它的数据不足以支撑有统计意义的结论。就其本身而言，该研究结果是非结论性的，尽管数据的趋势提示了瑞德西韦的潜在受益，尤其是在早期接受治疗的患者中。我们获悉现有的数据已经提交用于经同行评审的发布，近期将会看到这项研究的更详细的信息。”

　　由于此前在“同情使用”中展现出的疗效，各界对瑞德西韦寄予厚望并翘首以盼其临床试验揭盲。此次的“意外”虽不是官方正式公布的结果，但是，这一方面似乎让瑞德西韦褪祛“特效药”光环；另一方面也引人直面这次令人遗憾的试验结果背后的困境：在武汉，为何入组人数远不足预期？在“一哄而上”的几百余项临床试验之下，高质量的随机临床试验应该如何开展？

　　入组停滞

　　此次“误操作”公布的结果是瑞德西韦在全球第一项针对新冠肺炎的临床试验，是一项在中国进行的随机、对照、双盲的临床试验，其结果显示为消极、否定的。研究人员针对237名确诊新冠肺炎的患者，其中158例患者给药瑞德西韦，并将其进展与其余79例患者进行了比较。

　　Merdad Parsey的声明中确认了这是瑞德西韦针对新型冠状病毒肺炎重症患者的研究。其结果显示，与标准的诊疗相比，瑞德西韦在“与临床改善时间没有关系”。28天后，接受瑞德西韦给药的试验组病死率为13.9%，而接受标准治疗的对照组为12.8%，这个差异没有统计学意义。18位患者（11.6%）由于对其有明显副作用而退出了试验。

　　由于此结果缺乏上下文对照及更完整的信息，也没有经过详细的审查，目前该项试验结果到底如何还不得而知。

　　4月24日，上述试验项目团队人员之一王业明在回复21世纪经济报道问询时称，“我们会在文章上线时同步发布回应大家的关切。”

　　事实上，瑞德西韦在国内开展的两项新冠临床试验均已“终止”和“暂停”。

　　4月10日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表了一份关于瑞德西韦“同情使用”的结果，数据显示，针对53名新型冠状病毒肺炎严重并发症的住院患者，大多数患者获得了临床改善。但这并非严格临床试验的结果，数据存在局限性，因为用药队列的规模小，随访时间相对较短，同情用药的性质本身可能导致数据丢失，且缺乏随机对照组。

　　其时，针对瑞德西韦在全球的进展，吉利德科学董事长兼首席执行官Daniel O’Day发布了一封公开信，称目前瑞德西韦有七项临床试验已经启动，预计在4月底获得瑞德西韦针对重症患者研究的初步数据，但在中国“因入组停滞，针对重症患者的研究已停止。”

　　4月15日，中日友好医院呼吸与危重症医学科主任曹彬团队更新了这两项试验在全球最大的临床试验登记中心上的信息，重症状态更新为“终止”，轻中症状态更新为“暂停”，理由均为“COVID-19的流行在中国已经得到很好的控制，目前没有符合条件的患者可以被纳入。”这两项试验注册日期分别为2月6日和5日。

　　临床之难

　　瑞德西韦到底有没有让人失望，还需要更多的临床试验数据以及正式揭盲。

　　面对新发突发呼吸道传染病，快速明确有效治疗药物十分困难，需要集中最宝贵的资源优先评价几种具有充分潜力的药物。在此情势下，如何设计兼具科学性、先进性和可行性的临床试验，来获得高质量的数据指导治疗更具有挑战性。

　　瑞德西韦在武汉遭遇的问题之一是太多临床试验抢占了患者资源。WHO的专家Bruce Aylward曾提及在武汉考察时，曹彬说最大的挑战是招募病人，一是因为病人数在下降，二是同时还在开展其他试验研究。

　　截至4月24日，21世纪经济报道记者在中国临床试验注册中心查到“新型冠状病毒”的注册试验项目高达587项。

　　“这几百个项目可能最后没有几项可以拿出结果。”上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任李进在接受21世纪经济报道记者采访时表示，“很多临床研究过程可能不完全符合规范，有的入组病人过少，有的甚至一个患者同时参加好几项临床试验，这是严重违反GCP原则的。”

　　二是瑞德西韦的入组条件较为“严苛”，其筛选条件之一是患者在之前的30天内没有接受过任何针对新冠肺炎的试验性治疗药物。

　　参加支援武汉重症病区治疗工作的南京鼓楼医院副院长、感染科主任医师吴超对21世纪经济报道记者表示，“新冠肺炎疫情刚发生的时候，大家都没有治疗经验，一开始参照当时的指南，几乎所有病人都用了不止一种抗病毒药物，等瑞德西韦临床试验开始的时候，前期的患者大多已不符合入组条件。而新来的病人又在逐渐减少。且所有参加临床研究的医生、护士都要经过GCP相关的培训，并严格按照试验设计和流程去操作，同时，临床研究过程中还有相应的管理要求和督查，特别是合并用药等问题，一个完善、科学和严谨的临床研究并不是那么容易的。”

　　瑞德西韦在武汉临床试验共分两组，一组针对普通型患者，一组针对危重症和重症患者，重症患者入组条件之一为从有临床症状第一天即发病开始到12天内患者，普通型患者为8天。时间的限定主要的原因可能是在此时间段内，大部分患者体内的病毒毒性最强，且尚未产生抗体。

　　项目启动初期，参与合作的医疗机构很少量，主要以金银潭医院、同济医院为主，但在推进过程中发现，患者入组十分困难，原因包括项目启动时已进入2月份，当时武汉市很多患者的发病时间已经超过12天或8天，无法满足入组条件。此后，该项目进一步扩充合作医疗机构，但此时重症患者比例大幅下降，且重症和危重症患者的病情严重，对临床试验来说风险太大，可筛选的患者不多。

　　而普通型患者的病程变短，入组条件之一是要求患者核酸检测多次阳性，但当时核酸检测的效率不高，排队等核酸检测的时间里，很多患者在治疗后2-3天很快就转阴，也无法达到入组条件。且当时针对普通型患者随着对疾病规律的认识和救治水平的提高，临床上可采用的办法很多，不一定必须采用入组的方式来救治患者。

　　患者和临床医生对这一临床试验曾寄予厚望，“当时都认为谁能入组成功，谁就十分幸运。”一位临床医生对21世纪经济报道记者指出，但各种现实情况限制，最终他们所在的团队没有一例患者入组成功。

　　对于药物疗效，吴超指出，“一是所有的抗病毒药物都是在疾病的早期可能会有用处，减轻一些症状或者改善病情进程，一旦疾病超过5天、一周，价值就不大了。二是如艾滋病、SARS、禽流感、甲流等都是没有特效的抗病毒药物，目前研发的药物主要是核苷类似物或者蛋白酶抑制剂，它作用某个病毒复制的位点，到目前为止，已经成功的具有特效的抗病毒药物来自于丙型肝炎的治疗经验。新冠病毒的流行仅仅几个月的时间，对病毒的结构、复制、关键的蛋白酶位点及变异都没有全面的认识，我们还没时间去弄懂它的病毒复制周期和环节，也跳过了很多临床前的基础研究，所以，希望在一次匆忙启动的临床研究就获得非常满意的结果，其实是很困难的。

责任编辑：孙剑嵩