首个CLDN18.2/4-1BB双抗公布临床数据，CLDN18.2赛道竞争再度升级_新浪财经

转自：医药魔方Plus

去年11月，CLDN18.2赛道“开拓者”zolbetuximab顺利完成III期研究，抚慰了一众跟随者焦躁难安的心情。今年，中国CLDN18.2选手似有发力之势，不断有国产CLDN18.2靶向药物传来积极消息，天境生物givastomig（CLDN18.2/4-1BB双抗）、创胜集团osemitamab（CLDN18.2单抗）、康诺亚/乐普生物CMG901（CLDN18.2 ADC）……在这之中，givastomig的数据引人瞩目，单药对CLDN18.2极低表达人群亦展现出疗效信号。这个数据刚刚在前两天的ESMO大会上新鲜出炉，并被评为“Best Poster”，医药魔方也借此机会采访了天境生物总裁朱秀轩博士，为大家揭开givastomig的神秘面纱。

CLDN18.2赛道的少数派

2008年，Ganymed公司的Ugur Sahin和Özlem Türeci团队在《Clinical Cancer Research》期刊上发表了一篇文章，他们发现与细胞间紧密连接相关的CLDN18.2蛋白在胃癌、胰腺癌、食管癌等多种实体瘤中异位激活且高表达，而这种蛋白在正常组织中几乎不表达[1]。他们马上意识到，CLDN18.2可能是一个极具潜力的抗癌靶点。后来，他们把这个想法付诸实践，开发了靶向CLDN18.2的单抗IMAB362（即现在的zolbetuximab）。

8年后，IMAB362 II期FAST研究的晚期胃癌亚组结果在ASCO大会上惊艳亮相：IMAB362组患者的总生存期（OS）相比化疗对照组延长了7.3个月（16.6 vs. 9.3个月）[2]。这是一个具有突破性意义的数据，毕竟当时胃癌的一线疗法曲妥珠单抗仅能将患者的OS延长2.7个月[3]。短短几个月后，安斯泰来便豪掷14亿美元收购Ganymed，正式切入CLDN18.2赛道，而这个靶点也随之迅速成为了生物医药行业的热门讨论对象。

当时，中国已经面临严峻的胃癌治疗形势——确诊病例数和死亡病例数均占全球病例数近一半。CLDN18.2的风吹到中国后，国内一众药企明白，如果能开发一款国产CLDN18.2靶向药物，那么广大胃癌患者将拥有更理想的治疗选择。于是，CLDN18.2赛道上陆陆续续出现了一些中国药企的身影，这其中也包括天境生物。

“一直以来，我们都在跟国内一些重要的PI（研究者）合作，其中包括胃癌专家沈琳教授。我们深入研究了CLDN18.2并一致认为这是一个非常有意义且市场潜力巨大的靶点，而且一些早期研究的积极数据，包括我们今年和沈琳教授团队共同在肿瘤免疫顶刊JITC发表的研究成果，都进一步支持了CLDN18.2的成药性。此外，天境生物自创立以来便致力于为需求迫切的癌症患者开发创新生物疗法，这些年来我们已经在抗体药物的早期开发阶段积累了很多经验，这些经验也让我们有底气加入CLDN18.2赛道的竞争队伍。”朱秀轩博士介绍了天境生物决定布局CLDN18.2靶点的原因。

大家入局CLDN18.2赛道的初衷都是好的，但是也带来了一个问题——同质化竞争太过激烈。统计显示，三分之二的临床在研CLDN18.2药物为单抗和CAR-T细胞疗法[4]。在这之中想要脱颖而出，必然要创造差异化优势。

CLDN18.2单抗的先驱zolbetuximab虽然有着不俗的疗效，但其仍然存在不够完美的地方——仅CLDN18.2高表达胃癌患者获益明显，脱靶效应产生的副作用也增加了患者的身体负担[5]，这也是同类型单抗药物可能出现的问题。CAR-T疗法和抗体偶联药物（ADC）则存在相对更高的安全性风险，前者容易引发细胞因子风暴，后者由于携带细胞毒药物而容易引起化疗相关的副作用。

“调研过后，我们认为开发双抗药物是一个不错的选择，因为这类药物的激活条件更为严格，往往需要抗体的两端同时与靶点结合后才会发挥作用。方向找到后，我们又确定了两个关键点。一个是增强抗体一端对CLDN18.2的结合力，从而提高CLDN18.2中表达和低表达人群对这类疗法的应答率；另一个是进一步提高抗体对肿瘤组织的靶向性，从而降低正常组织受到影响的可能性。”这是天境生物的差异化开发策略。

将理论转化为实践是一个挺困难的过程，天境生物也摸索了很久，好在他们还是发现了突破点——设计一个能够同时靶向4-1BB和CLDN18.2的双抗。

为什么是4-1BB？

布局CLDN18.2双抗的药企并不算多，其中产品处于临床阶段的一共11家。这些产品多数以CD3或CD47为另一靶点。

CD3是一个研究较为成熟的抗癌靶点，已经有11款靶向药物获批上市，其中8款为双抗药物。CD47则是一个命途多舛的靶点，屡有产品因安全性控制不佳而临床失利[6-8]，至今未有药物获批上市。4-1BB（CD137）是一种在CD4+T细胞、CD8+T细胞、NK细胞等免疫细胞表面广泛表达的共刺激受体，也是肿瘤领域的热门靶点。研究表明，4-1BB被激活后可以诱导T细胞和NK细胞活化，并产生持久的记忆应答[9]。

在谈到为何会选择4-1BB而不是CD3和CD47作为另一靶点时，朱秀轩博士给出了十分详细的回答。“在设计双抗药物的另一端时，有一个选择标准——更看重对哪些细胞功能的激活。CD3主要激活T细胞，CD47主要激活巨噬细胞，而4-1BB可以激活多种类型的免疫细胞，甚至包括已经耗竭的T细胞。我们还是希望可以更多地调动T细胞免疫应答，所以4-1BB是一个理想的选择。

除此之外，还有安全性的考虑。CD3有时对T细胞过于活化，继而容易引发细胞因子风暴；相比之下，4-1BB的激活作用更加温和，并且可以逆转耗竭的T细胞，使其重获新生；而CD47开发双抗药物的数据目前还不是很清晰。综合这两点，CLDN18.2/4-1BB双抗具有定向激活肿瘤部位T细胞、杀伤能力更强、安全性更可控的优点。”

来源：2023 ESMO

经过周详的评估后，天境生物迈出了这一步，而givastomig也成为了全球第一款进入临床阶段的CLDN18.2/4-1BB双抗。不过，在其之后，还有3家药企也开发了CLDN18.2/4-1BB双抗。对此，朱秀轩博士并不担心：“避免设计撞车是一件很难的事情，但givastomig有先发优势，而且我们为这款双抗制定了清晰的产品开发策略，最近也拿到了一些积极数据。与其分心担心同质化竞争，不如集中精力尽快推进givastomig的开发工作。”

Givastomig：疗效初显，安全性佳

朱秀轩博士也介绍了这次在ESMO大会上亮相的givastomig的第一项I期研究的结果。

这是一项开放标签研究，分为剂量递增、平行剂量小扩展和剂量扩展3个阶段，总共纳入了55例晚期实体瘤患者，包括21例胃癌（GC）、2例胃食管交界处腺癌（GEJ）、5例食管腺癌（EAC）、14例胰腺导管腺癌（PDAC）以及13例其它类型癌症患者。总人群的CLDN18.2阳性率为65.5%。

来源：2023 ESMO

剂量递增阶段纳入了32例患者，这些患者被分配至0.1-15mg/kg共8个剂量组接受治疗。重要的一点是，在此阶段，天境生物未对患者的CLDN18.2表达情况设限。平行剂量小扩展阶段纳入了23例CLDN18.2阳性GC、GEJ、EAC和PDAC患者，这些患者被分配至5/8/12/15mg/kg剂量组接受治疗。第三阶段仍在进行中，拟招募30例CLDN18.2阳性GC、GEJ和EAC患者，旨在优化givastomig的剂量方案并探索单药疗效。

在整个研究中，givastomig的安全性数据非常理想，剂量递增至15mg/kg时仍未出现剂量限制性毒性（DLT），而且最大耐受剂量（MTD）实际也尚未达到。大部分的不良事件（AE）都是1级和2级，而且1级AE居多，像恶心、呕吐等胃肠道副反应一般都是1级。

来源：2023 ESMO

朱秀轩博士对givastomig的安全性数据很满意。“从我们了解到的情况来看，givastomig的安全性良好，比如3级以上AE发生率更低、恶心和呕吐事件发生率也比较低。并且，大部分患者是在给药两周后而不是几天之内出现副作用，这给我们探索胃癌的一线治疗提供了信心。”

疗效数据来自20例5/8/12/15mg/kg单药剂量组的CLDN18.2阳性GC、GEJ和EAC患者。共3例患者实现部分缓解（PR），其中1例为CLDN18.2低表达（CLDN18.2 IHC 1+, 10%; 2+, 1%），1例为CLDN18.2中表达（CLDN18.2 IHC 1+, 20%; 2+, 30%），1例为CLDN18.2高表达（CLDN18.2 IHC 2+, 10%; 3+, 90%）；4例患者为疾病稳定（SD）状态。

来源：2023 ESMO

聊到givastomig的疗效数据时，朱秀轩博士的语气中也透露着喜悦。“Givastomig单药疗法在多个剂量组都观察到了抗肿瘤活性信号，而且有2例既往接受过PD-1药物治疗失败的患者也实现了PR。这些数据都证明了givastomig作为胃癌患者一线和后线治疗方案的潜力，也释放出了givastomig对CLDN18.2低中高表达人群均有效的信号。”

PD-1药物是胃癌的常用治疗手段，有着相当不错的治疗效果。然而，PD-L1在胃癌患者中的表达率为43%-59%[10,11]，这意味着至少有40%的患者无法对PD-1药物产生应答，所以这部分患者仍然存在急需解决的临床需求。相比之下，CLDN18.2在胃癌患者中的表达率更高，可达到49%-85%[1,2,12,13]，因此，CLDN18.2药物具备覆盖人群更广的治疗潜力。“另一方面，部分肿瘤对PD-1药物应答率低的原因在于不能形成良好的免疫微环境，周围的活化T细胞数量太少。所以我们希望抗体另一端的4-1BB可以把更多的T细胞聚集到肿瘤微环境中，增强药物的局部杀伤能力。这次的试验结果也初步证明了我们的设计是合理的。”朱秀轩博士进一步解释了可贵的临床应答数据背后的意义。

作为胃癌治疗领域的新兴潜力靶点，CLDN18.2靶向药物的研究进展是近几年业内的高关注度话题。随着越来越多的创新产品公布积极数据，CLDN18.2的成药前景也将更加明朗，无数胃癌以及其它癌症患者也有希望迎来新的治疗选择。期待未来再次看到givastomig的积极数据。

[1] Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development[J]. Clinical Cancer Research. 2008. 14(23):7624-7634.

[2] FAST: An international, multicenter, randomized, phase II trial of epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine (EOX) with or without IMAB362, a first-in-class anti-CLDN18.2 antibody, as first-line therapy in patients with advanced CLDN18.2+ gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma. 2021 ASCO.

[3] Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2010. 376(9742):687-697.

[4] 医药魔方Nextpharma数据库.

[5] 有望改写胃癌一线治疗格局！Zolbetuximab突破总生存期上限，OS超过18个月！（医药魔方）.

[9] Immune regulation by 4-1BB and 4-1BBL: complexities and challenges. Immunological Reviews. 2009. 229(1):192-215.

[10] Efficacy and Safety of Pembrolizumab or Pembrolizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone for Patients With First-line, Advanced Gastric Cancer: The KEYNOTE-062 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(10):1571-1580.

[11] Nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma(GC/GEJC/EAC): 3-year follow-up from CheckMate 649. ASCO GI 2023.

[12] Comparison of Claudin 18.2 expression in primary tumors and lymph node metastases in Japanese patients with gastric adenocarcinoma. Jpn J Clin Oncol. 2019;49(9):870-876.

[13] Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022;28(6):1189-1198.

免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。