药靶百科｜CD3|生物_新浪财经

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新闻速递

> 9月29日，再生元宣布欧洲药品管理局（EMA）已受理旗下双抗治疗CD3/CD20双抗odronextamab治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的上市许可申请（MAA）。

> 8月14日，辉瑞宣布其研发的CD3/BCMA双抗ELREXFIO（elranatamab）获FDA加速批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

> 8月10日，强生宣布美国FDA加速批准该公司GPRC5D/CD3双抗TALVEY™（talquetamab）上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。

极具潜力的双特异性抗体

双特异性抗体(bispecific antibodies, BsAb)这一概念是由Nisonoff和他的同事于50多年前首次提出。BsAb是一种可以同时特异性结合两种抗原或者同一种抗原上的两个不同表位的人工抗体。由于其特异性和双功能性，现已成为抗体工程领域的热点，在肿瘤的免疫治疗中具有广阔的应用前景。

图1.统计数据显示双特异性抗体项目正在蓬勃发展[1]

相较于单克隆抗体而言，BsAb增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性带来的不良反应，其主要存在以下三大优势：

高疗效

BsAb可以同时结合两种免疫抑制受体或两种免疫激活受体，或分别与免疫抑制受体和免疫激活受体结合，从而获得比单抗更强的免疫细胞激活作用。

低毒性

利用BsAb两种抗原结合臂可以结合不同抗原的特点，从而增强抗体与肿瘤细胞的结合特异性和靶向性，降低脱靶作用导致的不良反应。

防止耐药

受体酪氨酸激酶（receptortyrosine kinase，RTKs）是最大的一类酶联受体，在细胞增殖过程中发挥重要的调节作用，如HER家族等。采用BsAb药物同时阻断两个或多个RTKs或其配体，从而阻断肿瘤细胞的旁通路激活，避免耐药的发生。

CD3：双抗领域黄金靶点

作为双抗研究领域开始较早的靶点方向，关于CD3的双抗研究自上世纪80年代起就已经开始并被认为是整个双抗时代的起源。经过近几十年的深入研究，CD3靶点愈加成熟，是目前全球双抗药物开发的黄金靶点。

图2.在研双抗药物靶点[1]

CD3分子是T细胞膜上重要的生物标志物，由四条蛋白质链（CD3γ，CD3δ，CD3ε和CD3ζ）组成，其中CD3ε对T细胞活化以及T细胞发育至关重要。CD3ε和CD3γ、CD3δ的细胞外结构域结合形成2对异二聚体（CD3γε和CD3δε）。鉴于T细胞受体（TCR）的αβ亚基胞内区很短，不能独立完成信号转导功能，T细胞的信号转导需要CD3和TCR形成的复合体才能完成。

图3.TCR-CD3复合物结构示意图[3]

当TCR/CD3复合体受到抗原刺激时，CD3胞内区尾部的构象发生变化。Src家族蛋白酪氨酸激酶（PTKs）磷酸化TCR/CD3复合物的免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）中的酪氨酸残基，产生具有SH2结构域的蛋白结合位点，比如ZAP-70。ZAP-70的激活进一步介导下游信号通路的激活，从而引起T细胞增殖、迁移、细胞因子产生和效应功能。

图4.与T细胞受体（TCR）/CD3复合物相关的信号通路[4]

CD3相关双特异性抗体

CD3相关双特异性抗体有两个抗原结合区。其中一个识别并与结合T细胞上的CD3，而另一个与癌细胞上的肿瘤相关抗原（TAA）结合，以将T细胞的细胞毒活性重新定向到这些肿瘤细胞上。随后，TCR/CD3复合物被癌细胞刺激，激活下游信号通路，导致颗粒酶的表达和释放，进而引起肿瘤细胞膜穿孔，最终导致后者裂解和凋亡。

图5.CD3相关双特异性抗体的作用机制[5]

CD3相关双特异性抗体在免疫治疗中有两个优点。首先，它可以激活T细胞，就像嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法一样。其次，与CAR-T相比，双特异性抗体可以进行剂量控制，以降低毒性。目前，与CD3搭配进行双抗开发的靶点众多，CD19、CD20、CD38、BCMA和CD33等在血液瘤领域被证明有较大潜力，与EGFR、HER2、PSMA、CEA和EpCAM等的组合在实体瘤领域的应用研究也在进行中。

南模生物相关小鼠模型

南模生物长期致力于药物靶点人源化模型研究领域，自主研发了一系列CD3相关单/双/多靶点人源化小鼠，为相关药物的药效评估和安全性评价提供了强有力的工具。如您有相关小鼠模型需求，欢迎随时联系我们！

验证数据/ hCD3EDG mice

Fig1. Expression detection of human CD3E/CD3D/CD3G by FACS in homozygous hCD3EDG mice.

Fig2. Homozygous hCD3EDG mice were engrafted with MC38-hCLDN18.2 to eveluate the in vivo efficacy of anti-CD3×Claudin18.2 bispecific antibody in parallel with homozygous hCD3EDG mice.

Fig3. Homozygous hCD3EDG mice were engrafted with MC38-hEpCAM to eveluate the AICD and irAE of OKT3 and anti-CD3×EpCAM bispecific antibody in vivo.

南模生物深耕基因编辑领域，提供全方位模式生物服务，包括基因修饰成品模型供应、个性化模型定制、饲养繁育、表型分析、药效评价等，满足不同实验室需求。

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Reference：

[1] Nie S, Wang Z, Moscoso-Castro M, et al. Biology drives the discovery of bispecific antibodies as innovative therapeutics. Antib Ther. 2020;3(1):18-62. Published 2020 Feb 17. doi:10.1093/abt/tbaa003

[2] Mariuzza RA, Agnihotri P, Orban J. The structural basis of T-cell receptor (TCR) activation: An enduring enigma. J Biol Chem. 2020;295(4):914-925. doi:10.1074/jbc.REV119.009411

[3] Deng H, Niu Z, Zhang Z, et al. Back on the scene: Advances and challenges in CD3-related drugs in tumor therapy. Drug Discov Today. 2022;27(8):2199-2208. doi:10.1016/j.drudis.2022.04.019

[4] Singh A, Dees S, Grewal IS. Overcoming the challenges associated with CD3+ T-cell redirection in cancer. Br J Cancer. 2021;124(6):1037-1048. doi:10.1038/s41416-020-01225-5

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