转自：百诚医药
癫痫是一种常见的阵发性慢性神经系统疾病，由兴奋性和抑制性神经递质之间的功能失调失衡引起，伴有认知功能障碍、神经元坏死等多种特征。癫痫的病因复杂，其发病机制尚未完全阐明，因此抗癫痫药物的开发一直受到阻碍。
科学家们认为，在有毒天然产物引起的癫痫中发现的分子靶点可能为该疾病的治疗提供新的思路和策略。目前，可诱发癫痫的天然产物包括毛果芸香碱和马桑内酯（CL）。CL 是从珊瑚科植物中提取的，已被用于治疗伴有癫痫发作的精神分裂症。羟基马桑毒素（Tutin） 是一种已确定的有毒化合物，是 CL 的主要致癫痫成分，以往对 tutin 作用机制的研究发现，tutin 诱发的癫痫可能与抑制γ-氨基丁酸（GABA）受体和甘氨酸有关。来自中国医学科学院药物研究所的研究人员设计了一系列实验来确定 tutin 作用的机制。
Tutin 在体外和体内实验中激活 CN
神经钙蛋白（CN）由催化亚基（催化结构域、CNB 结合结构域、钙调蛋白结合结构域和自身抑制结构域）和调节亚基组成。研究人员通过实验证实了 tutin 与 CN 中的 Arg254 和 Ala283 结合。
体外测量发现， tutin以剂量依赖性方式显著激活 CN（图1a）。在 tutin 诱发癫痫发作后（0.5、1、2、6、12、24 和 72 小时），观察到基础和最大 CN 活动明显增加，在 0.5-6 小时达到峰值，并在 24 小时后降低到海马和皮质的基础水平（图1b，c）。在体内，tutin也以剂量依赖性方式增加 CN 活性（图1d，e）。此外，tutin并不影响CN表达，蛋白质印迹结果表明，tutin 不影响海马体（图1f）或皮质（图1g）中CN的催化亚基 A (CNA)水平。总的来说，数据证实了 tutin 在体外和体内激活 CN。
图1：Tutin 在体外和体内激活 CN 活性降低 CNA 基因表达可减少体内 tutin 诱导的癫痫和神经元损伤
为了进一步证实 CN 是癫痫中 tutin 的靶标，研究人员敲低了小鼠大脑中的CNA基因表达。将腺相关病毒 (AAV)-shRNA-CNA 显微注射到小鼠左侧脑室，并向假对照小鼠注射空 AAV 载体，30 天后，给小鼠注射 tutin，观察到癫痫样行为（图2a）。可以观察到，注射腺病毒的小鼠海马CNA表达明显降低（图2b），表现出癫痫发作强度降低（图2c-d）。并且CNA 敲低显著减少了神经元的损失（图2e、f），对神经元产生保护作用。这些数据证明 CN 是 tutin 的分子靶标，敲低 CNA 表达可减轻癫痫发作的严重程度并减少神经元丢失。
图2：CNA 敲除可降低癫痫发作和神经元丢失的强度结论
结果发现，tutin 通过靶向神经钙蛋白 (CN) 的催化亚基 A (CNA) 来诱导癫痫发作。N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体、γ-氨基丁酸 (GABA) 受体和 BK 通道激活也可能参与相关信号通路。这项研究充分解释了 tutin 的惊厥机制，为癫痫治疗和药物开发提供了新思路。
百诚医药项目经验: 癫痫类
左乙拉西坦注射用浓溶液：适用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作(伴或不伴继发性全面性发作)的治疗
左乙拉西坦口服溶液：适用于成人及4岁以上儿童癫痫患者部分性发作的加用治疗
左乙拉西坦缓释片：适用于12岁及以上的癫痫患者部分性发作的加用治疗
拉考沙胺口服液：适用于4岁及以上癫痫患者部分性发作的联合治疗
普瑞巴林口服液：适用于带状疱疹后神经痛、纤维肌痛、脊髓损伤所致神经痛、糖尿病周围神经病变，以及作为辅助疗法治疗成人患者的部分癫痫发作等多种疾病
奥卡西平片/口服混悬液：适用于癫痫原发性全面强直-阵孪发作和部分性发作，伴有或不伴有继发性全面性发作
丙戊酸钠口服液/注射液：适用于癫痫的单纯或复杂性失神发作、肌阵挛发作和全身性强直-阵挛发作（大发作）。对复杂部分性发作也有一定疗效
布瓦西坦注射液：适用于辅助治疗在16岁和以上有癫痫患者部分发作性癫痫的治疗
参考资料：
[1] Han, QT., Yang, WQ., Zang, C. et al. The toxic natural product tutin causes epileptic seizures in mice by activating calcineurin. Sig Transduct Target Ther 8, 101 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01312-y
[2] 百度百科、方舟健客网、39药品通
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