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转自：注册圈

已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）（征求意见稿）

【笔记】按照《关于实施〈药品上市后变更管理办法〉（试行）有关事宜的说明》，2009年发布的指导药品技术转让的规范性文件“518号文”已于2023年1月15日废止，此后需改为按照药品上市注册申请，并由CDE另行制定具体申报资料。因此，自2023年1月15日起，“境外转境内”的资料要求无章可循，相应的注册申报无法开展。有“境外转境内”需求的申请人急切期盼其尽早征询意见并发布实施。

已在境内上市的境外生产药品（化学药品）转移至境内生产的，应当由境内申请人按照化学药品注册分类 4，提出上市注册申请，按照现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》（以下简称 CTD）格式编号及项目顺序整理并提交申报资料。并在申请表特别申明事项中明确说明“申请境外生产药品转移至境内”。

【笔记】此处“注册分类4”即境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品，与《〈药品上市后变更管理办法〉（试行）政策解读》中境外转境内“以仿制药注册分类申报”的解释保持了一致。但注册分类的高低，说是无关品味，市场准入等各方实操中却被按序分了高下：

若按新注册分类5.1注册的境外原研，转境内似乎还好，总归从“黑五类”升了一级
若新注册分类1类或2类，掉级就凶残了，1类的单独挂网等好处降格为4类后还有吗？以后就被当仿制药了？
若按老注册分类3类批的，境外转境内后，看起来也往下掉了一级

而且，既然“注册分类4”明确其定义为“仿制…原研药品”，事涉原研，是否意味着：

并非原研的（例如诸多印度的仿制药）境外生产药品，不能转移到境内生产？
未被认定为原研的（没被参比制剂目录录入，或生产场地与参比制剂目录备注不一致的——这种情况有可能发生，如该药品在境外有多个生产场地，但与拟境内生产场地CMC方面最为接近的境外生产场地却没在中国注册、或者场地变更还没报批、或者该场地虽已批准却还没能/难以在参比制剂目录中更新）境外生产药品，不能转移到境内生产？

以CTD格式提交申报资料，对于一些古老品种可能有挑战，毕竟CTD格式是2002年之后才协调诞生的，持有人还真不见得一定有符合CTD的全套资料，需要重新整理撰写。

一、整体考虑

如采用此类上市注册申请方式，转移至境内生产药品的生产工艺、处方组成、原辅料控制、直接接触药品的包装材料等建议均保持一致。

【笔记】尽管“境外转境内”在注册程序上按照《药品上市后变更管理办法》要求，不是上市后变更补充申请，而是新的药品上市注册申请申报。然而，回归到药学变更的科学性看，境外转境内的本质仍应当是一个“生产场地变更”，其研究和评价的技术要求不应当异化、不应当更多于/更严于《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》对制剂生产场地变更的相关技术要求。

实际中，生产场地变更时，往往不可避免地伴随其他变更，例如新建厂与老厂之间有设施设备的代差，从而必须调整生产工艺；供应生态发生变化，原辅包的供应商可能不同；因此，“保持一致”应明确为通过药学研究证明转移前后的质量可比，而非简单要求“原厂搬迁”式的等同。

正如《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》所说：“严格意义上讲，变更前后并不必须保持完全一致，但需保持等同、等效，即药品质量具有可比性、临床等效”。

在化学药品转移前后药学生产工艺、处方组成等一致性的基础上，申请人可酌情简化或免于提供部分相关资料，如制剂产品开发、处方工艺研究、原辅料的选择及相容性等药学资料以及非临床和临床资料。如不需要提供或简化某些项目的相关信息或研究资料，该项目的编号和名称仍需保留，同时在该项目下注明“无相关研究内容”或“不适用”，并说明不填写的理由。

【笔记】变更前后药学研究证明的质量可比，是免除非临床、临床对比的基础。

转移境内生产药品应符合现行中国药典及相关技术要求的规定。

【笔记】若药典要求与原研的药学特性不一致，则可能存在“若一致就不符合药典，若符合药典就不一致”的两头堵。

典型案例是华药阿莫西林一致性评价：CDE提出与原研一致则与药典不一致的情况后，药典委回函，要求申请人先注册获批后再提出国家标准修订申请，但CDE的审评又需以符合药典为前提，毕竟“符合国家药品标准”是写在法律里的。是先注册批准后改国家标准，还是先改国家标准后注册批准，成为鸡生蛋蛋生鸡的死循环（见药典委《关于阿莫西林胶囊质量标准有关事宜的函》）。

今年《药品标准管理办法（征求意见稿）》中提出“涉及……一致性评价品种的，可以根据需要启动国家药品标准加快制定或修订程序”，是否能够成为打破鸡-蛋循环的契机，尚待明确。

摆在境外转境内申请人面前的现实问题是，境外生产检验积累的数据所用检项、分析方法及限度，很可能与中国药典不同，而境内转移的生产检验研究若改用中国药典要求，则境内研究的数据与境外生产积累的数据如何相互对比和评价？

二、申报资料要求

（一）模块一

模块一应按照《M4 模块一行政文件和药品信息》（药审中心 2020 年第 6 号通告）的原则撰写申报资料，还需要考虑：

【笔记】该通告的部分要求可能应根据今年强制实施电子申报、将来强制eCTD、将来适用ICH Q12等诸多其他因素做出调整，建议不注明特定版本，而称“现行”《M4 模块一行政文件和药品信息》。

提供已在境内上市的境外生产药品的批准证明性文件及其附件的复印件，如药品进口注册证书、补充申请批件、再注册批件等，以及质量标准、生产工艺信息表、说明书、标签及其他附件。如无相关文件，请提供理由。

【笔记】上述文件都在模块一 1.3.1 说明书、1.3.2 包装标签、1.3.3 产品质量标准和生产工艺/制造及检定规程、1.4.1既往批准情况等要求中，似无必要专门强调。

并且，1.4.1既往批准情况属内部审查文件，不强制申请人提交。

实际中，一些“幸运”的老品种，还真可能从未核准出具生产工艺信息表，为了减少境外转境内的审评麻烦，最好在境外转境内前，先提交一个申请核准生产工艺信息表。

境外生产药品注册或者再注册时提交的药品生产国或者地区出具的药品批准证明文件复印件（如适用）。

【笔记】此处“如适用”恰当，毕竟可能提供不出，如境外已撤市注销。

但此处不应是“药品生产国或者地区”出具，而是“境外上市国家或者或地区”出具，应与《M4 模块一行政文件和药品信息》用词一致。上市国未必是生产国。

提供经公证的该品种持有人同意进行境内生产转移的文件，并附中文译本。

【笔记】此处没写明经谁公证，是持有人所在国/地区的公证机构，还是中国的公证机构，或是都可以？

提供药品生产转移合同原件。同品种的不同规格应同时转移至同一境内申请人。

【笔记】在电子提交的情形下，是否需要以及如何提供“合同原件”？

此处“同品种不同规格同时转移至同一申请人”的要求，既是518号文的延续（当时政策支持文号“移植”但警惕文号“繁殖”），也出现于《〈药品管理法实施条例〉修订草案征求意见稿》第五十一条中。

这是个争议焦点，建议不要一刀切的要求。

同品种各规格可能并非仅配方浓度的差异，若涉及不同的给药装置等需要特定生产设施设备生产的特定规格，受让方未必能够具备所有规格所需的生产设施设备。不应简单粗暴要求转让方将受让方接收不了的规格一律注销，而且某些规格可能具有特定的临床价值和使用需求，并且规格间不能相互取代。

建议在“所有规格”前加以限定，例如“使用相同设施设备可生产的所有规格”，或者在其后加以限定，例如“特殊情形下各规格确需先后转让的，应转让给同一境内申请人”。督促能转的规格一次全部转，避免一个品种多个规格分别转给甲乙丙，甲乙丙分别再通过增加规格而造成文号的“繁殖”。

如转移方还持有同品种境内大包装注册证，需要提交注销其进口大包装注册证的申请。已获得分包装批件的还需提交境内分包装药品生产企业注销其分包装批件的申请。

【笔记】此处也是518号文的延续（当年的立法考虑是：不增加供应渠道，以地产化供应渠道替代进口分包装供应渠道），但今日情势还这样吗？MAH制度的改革理念，最初始和核心的就是生产与持有解绑，允许一个药品有多个产地供应。为何不能保留原来的进口分包装供应渠道呢？

多个生产场地供应不但有利于充分利用已建成的产能，有利于资源整合，也有利于更好地保障患者持续用药的供应安全。在现今的监管理念和行业发展需求上看，要求注销进口大包分包的合理性是什么呢？

而且，境外转境内并不是注册批准后就能立即供应的，对于走量大工艺要求高的品种，新厂的产能实现客观上需要爬坡过程，不能一下子就拉满；在各省招采医保目录和进院目录等市场准入方面，也不是你想转就转的，用境内替代境外需要逐省乃至逐院的提交和等待。客观上需要过渡期，期间维持进口分包装继续供应。

2018年 3月《药品生产场地变更注册审批管理规定（征求意见稿）》亦基于此考虑，提出过渡期：“……其境外药品制药厂商及境内分包装企业应当在相关补充申请获得批准后2年内，提交注销原大包装及分包装批准证明文件的申请”。切实保障患者用药的持续供应，需要谨慎对待。

此外，《药品注册管理办法》实施后大包/分包已不再发证/件而是备案管理。

上述文件资料建议均放入模块一 1.3 产品信息相关材料中 1.3.9 其他产品信息相关材料。

【笔记】鉴于境外转境内被作为仿制药的注册分类管理，一些原研属性事项需予以明确并在模块一资料中体现为宜。例如：

按518号文实施境外转境内时，转移后商品名称丢失。当时解释是2006年《关于进一步规范药品名称管理的通知》规定，仅“新的化学结构、新的活性成份的药物，以及持有化合物专利的药品”才能给与商品名称。然而近年来该要求早已多次被实践打破，例如，改良新被给与了商品名称，生物类似药被给与了商品名称。鉴于商品名称涉及企业商誉和商业价值，并影响患者沿用的识别和认可，不应在境外转境内后予以抹消，而应允许在转移后继续沿用，若此，则模块一中相应1.3.8.4商标信息及证明文件、1.3.5药品通用名称核定核准申请材料中应当接受申请人提交原持有人同意使用商标以及沿用该商品名称的申请。
参比制剂、化学药品目录集等体现原研/参比的属性，缺乏沿袭程序。建议接受申请人在模块一1.3.9 其他产品信息相关材料中提出，境外转境内批准后，原境外生产药品若已列入参比制剂目录、化学药品目录集中的，替换为或增加转移后境内生产药品，并沿袭与境外生产药品相同的属性和类别，避免因为境外转境内，而丧失“原研”的身份。
此外，涉及知识产权的，例如专利、专利期限延长、数据保护等需要在转移后由境内生产药品沿袭的，也应接受申请人在模块一1.3.9 其他产品信息相关材料中提出。

（二）模块二

应按照 CTD 格式撰写提交资料。

【笔记】申请人可能需要明确的是，2.4，2.5，2.6，2.7如何写？还是基于药学研究证明的质量可比，只提供一张纸说“不适用”？

若按仿制药的资料要求，哪怕非临床和临床啥都没做，也得翻查原研资料写个综述。

但境外转境内毕竟是原研自己换产地，从合理性上讲，不应要求提交非临床和临床综述和总结。

其中质量综述还需提供转移前后整体对比汇总表，同时在各相关项目下提供转移前后对比研究的主要结果及结论。如有持证商和生产场地变更之外的关联变更，也需在对应项目下进行研究信息的汇总。

【笔记】回顾一下ICH指导原则对2.3 质量综述的要求“总结模块3中的数据和内容，其信息、数据或者论证不超出模块3或者其他模块的申报资料所述内容的范围。本概述应当为审评员提供充分的信息，并且强调产品的关键参数，对偏离指导原则的情况说明理由，对整合模块3的信息及其他模块的支持性信息得到的关键问题进行讨论。概述文字通常不超过80页（不含表格和图表）”，此处要求提供转移前后对比汇总表是合理和有益的。

但建议详略得宜，不超过80页的意思并不是一定要写到80页，能适当的对比就好。——但拿已核准的境外生产的生产工艺信息表与拟提交的境内生产的生产工艺信息表做汇总表对比，是不是就已经超80页了？

（三）模块三

模块三药学研究资料应按照 CTD 格式撰写提交，针对境外转移至境内生产的实际，还需要考虑以下方面：

1、处方及工艺研究资料

转移前后药品处方应保持一致，并同时提供转移方详细的处方资料。

详细说明生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、

生产过程、生产中质量控制方法与转移方的一致性，生产规模的匹配性，并同时提供转移方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料。

处方工艺、生产设备、直接接触药品的包装材料等均未变更的情况下，产品开发相关项目可酌情简化或免于提供。

【笔记】上述未论及需要做几批验证：

按原来的518号文，批规模变化小于一个数量级，不需工艺验证；
若技术上认定其属生产场地变更，参考《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》，则并不指定3批商业规模工艺验证；
若完全当成药品上市注册，参考《药品注册管理办法》及配套文件，则需3批商业批规模工艺验证，且工艺验证批不能上市销售。- 反过来说，若视作药品上市注册，则适用《药品注册管理办法》第五十四条“在药品注册申请受理前”前置注册检验吗？- 适用第五十二条“不进行标准复核，只进行样品检验”吗？

2、原辅料研究资料

转移后药品所使用的原料药，辅料种类、用量，一般不允许变更。应提供与转移方原使用的原辅料进行对比的资料，说明重要理化指标和质量标准的一致性。

【笔记】在《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》中规定：“如变更场地的同时，其处方、生产工艺、批量等发生变更，则需按照本指导原则相关章节要求进行关联变更研究”。

境内外供应生态不同，若原辅的质量未发生改变，应允许变更原辅供应商。但涉及原辅包又牵扯到是否登记是否状态为“A”，对于境外转境内的申请人而言，比较难搞的可能是如何确保原辅包登记和关联审评。

转移至境内生产药品所用的原料药需按照《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019 年第 56 号）文件要求在药审中心原辅包登记平台上登记，申请时提供登记号和登记人的使用授权书。

【笔记】此要求似乎是强制要求原料药登记。但56号文并不强制原料药必须登记，而是“进行平台登记”和“与制剂注册申报资料一并提交”二者择其一。且使用“原料药登记号”和“在药品制剂批准证明文件中标注原料药相关信息”都可用于支持原料药的进口通关和GMP检查等。

因此，此处应与56号文一致，不强制登记。

转移至境内生产药品所用的辅料如与转移前一致的，可进行上述关联登记，也可与制剂申报资料一并申报。

【笔记】此处提供了灵活性，不强制登记，与相关法规文件一致：

按照56号文“因特殊原因无法在平台登记的原辅包，也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料”，并不强制辅料登记。
根据2016年《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》“已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用”“在已上市药品中历史沿用的其他符合药用要求的药用辅料，可继续在原药品中沿用”，也并不强制辅料登记。

原辅料未变更的情况下，原辅料的质量研究资料可酌情简化。

【笔记】若转移前后原辅料未变更，则不涉及原辅料，似应免于提交相关技术资料。为建立原料药和辅料与制剂的关联考虑，仅应要求提交模块一的1.3.8.1原料药、药用辅料及药包材证明文件。

3、质量研究试验资料

应对拟定质量标准中的检查方法进行必要的验证，以确证已经建立的质量控制方法能有效地控制转移后药品的质量。应对转移前后的多批次药品进行全面的质量对比研究（如杂质谱、溶出曲线等关键质量属性，包括但不限于质量标准中收载的项目），重点证明转移并未引起药品中与药物体内吸收以及安全性、有效性有关的重要理化性质和指标的改变。具体可参照中国药典及相关技术指导原则中的有关要求开展研究验证工作。

【笔记】此处“验证”一词应慎重提出。检查方法的验证（方法学验证）是在开发阶段即已完成、在原境外生产药品审评审批时即已核准的。境外转境内本质是生产场地变更，若申请人对生产场地变更的评估（不仅仅是制剂成品的检验，而是基于对整个生产过程的质量管理和控制）结果为不产生现有检查方法不可测的影响和改变，不需要开发额外的检查方法、不需要制定额外的检测项目和限度，则不应当要求重复开展验证，而仅需进行论证。

或者，额外的检查方法及检测项目和限度是基于药典符合，不是因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目，则也不应当要求重复开展验证，而仅需进行论证。

4、直接接触药品的包装材料研究资料

直接接触药品的包装材料和容器原则上不得变更。应提供与转移方原使用的直接接触药品的包装材料和容器进行对比的资料，说明重要理化指标和质量标准的一致性。

【笔记】因为境内外的供应生态不同，若药包材的质量未发生改变，应当允许变更药包材供应商。

对于确必须改换药包材的情况，应当接受相容性研究证明对药品质量没有不利影响或者不劣于境外生产所用药包材。——相较原料药和辅料而言，药包材应当在一定程度上有更大的选择灵活度，其依据是开展相应的相容性研究。

类似的例子：按照CDE《境外生产药品分包装备案程序和要求》“分包装药品使用的直接接触药品包装材料和容器的来源和材质应与已获准上市药品一致。如有变更，……进行研究，属于重大或中等变更的，完成审批或备案后，方可进行药品分包装申请”亦接受境内所用药包材与境外所用不同。

从注册策略上看，在提交境外转境内之前，若有可能尽量将拟境内用的药包材在境外药品上完成变更，将药包材变更摘出去单做，减少对境外转境内的审评影响。

转移至境内生产药品所用的直接接触药品的包装材料和容器如与转移前一致的，可进行上述关联登记，也可与制剂申报资料一并申报。

【笔记】此处提供了灵活性，不强制登记，与相关法规文件一致：

按照56号文“因特殊原因无法在平台登记的原辅包，也可在药品制剂注册申请时，由药品制剂注册申请人一并提供原辅包研究资料”，并不强制药包材登记；
根据2016年《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》“已批准的药包材、药用辅料，其批准证明文件在效期内继续有效。有效期届满后，可继续在原药品中使用”，也并不强制药包材登记。
直接接触药品的包装材料和容器材质未变更的情况下，包装系统相容性资料可酌情简化。

【笔记】若转移前后药包材未变更，似应免于提交相关技术资料。为建立包材与制剂的关联考虑，仅应要求提交模块一的1.3.8.1原料药、药用辅料及药包材证明文件。

5、药物稳定性研究资料

需对转移后的3 批注册批药品进行6 个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与转移方多批次药品稳定性情况进行比较。

【笔记】该要求明显异于、严于《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》的生产场地变更，建议对境外转境内的稳定性资料要求于上市后变更的对应要求一致。

基于稳定性考察结果，并结合已上市化学药品变更研究技术指导原则，综合确定生产转移后药品有效期。

【笔记】此处“基于稳定性考察结果”是指长期稳定性达到拟定货架期的结果吗？若如此，则稳定性资料要求明显严于上市后变更的指导原则要求（3个月稳定性）以及仿制药一致性评价要求（6个月稳定性）。

处方、工艺以及原辅包均未变更的情况下，影响因素试验、使用中产品稳定性研究等可酌情简化或免于提供。

【笔记】除此之外，涉及运输稳定性的，境外转境内后运输条件/极差条件仍在经验证的运输稳定性的验证范围之内的，则也应免于提供运输稳定性研究资料。

6、关联变更的考虑

转移至境内生产药品的生产工艺、规模、原辅包控制及质量标准等如发生变更，应参照相关技术指导原则设计并开展相应药学研究，提供支持性研究资料。当体外研究结果无法准确判定变更对药品安全性、有效性、质量可控性的影响时，需考虑进行生物等效性研究或/和非临床试验、临床试验等可比性研究。该部分申报资料按照 CTD 格式整理并对应于相应模块项下。

【笔记】其中“原辅包控制”“质量标准”等发生的变更，有可能是基于符合中国药典或者中国GMP的某些细化要求而导致的“不得不变”，此时建议视其本质，是否对药品质量有不利影响，若无，则不应视为实质上的“发生变更”。

（四）模块四

除口服制剂外，转移至境内生产药品需提供转移前后样品对比的制剂安全性试验资料，如：注射制剂需提供注射局部刺激性、过敏性和溶血性试验资料；皮肤外用制剂需提供皮肤刺激性和过敏性试验资料。若药学研究无法充分说明转移前后样品的质量一致性，可能需要更多的非临床桥接研究，如制剂安全性试验、重复给药毒性试验和/或非临床药代动力学试验等。对于需要开展非临床试验的，按照 CTD 格式提交相应资料；对于无需开展的，可免于提交该项资料。

【笔记】该要求的提出，是偏向于将境外转境内视为“一致性评价”（见《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》）而非“生产场地变更”（见《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》）。

建议技术上将境外转境内按生产场地变更要求和审评，避免混淆为一致性评价。

（五）模块五

转移至境内生产药品可参考仿制药一致性评价的原则，即在药学可比的基础上，可不再要求体内研究。对于部分药品无法仅通过药学对比研究证明其一致的，可以考虑采用 BE 对比研究评价药物体内行为的一致性，BE 研究可能涉及 PK-BE，或 PD-BE，或以临床终点指标的 BE。体内生物等效性研究要求与化学药品注册分类 4 仿制药要求一致。对于需要开展以临床疗效为终点评价指标的等效性研究的，按照 CTD 格式提交临床试验资料。对于无需开展体内研究的化学药品，可免于提交该项资料。