一颗新药的成长烦恼：丁苯酞的曲折故事

　　一颗新药丁苯酞的成长故事，折射出目前环境下中国自主创新药的艰难行进历程

　　《新经济导刊》记者 孙瑞华

　　从芹菜籽中获得单体，进而化学合成；

　　本来针对癫痫治疗，因安全性被搁浅；

　　后来机缘巧合，被用于脑卒中治疗；

　　通过Ⅱ、Ⅲ、IV期临床，见证了疗效，取得正式生产批件；

　　却由于被批试生产，无缘进医保目录；

　　又因为原创药物定义不清晰，导致招标被归仿制类；

　　投资3个亿，年销售仅3000万；

　　国际化寻突破，却只卖出青苗价；

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　　这就是丁苯酞从1978到现在，走过的一条曲折之路。

　　诞生——1986

　　时间倒转至1978年，杨峻山——中国医科院药物所研究员，最先从芹菜籽中分离出左旋丁苯酞；1980年该所研究员杨靖华则首次化学合成了丁苯酞。

　　当时的药理试验证明丁苯酞有明显抗惊及中枢镇静作用。由此，研究人员重点研究了抗惊作用，结果显示其对多种癫痫模型有效，具有广谱抗惊作用与镇静作用，于是，正式开始了丁苯酞用于抗癫痫的研究。但随后的研究显示，由于丁苯酞用于抗癫痫的作用剂量过大，与毒性剂量接近，存在较大的安全隐患，于是丁苯酞抗癫痫的研究被搁浅。

　　直到1986年，从事神经药理研究多年的研究员冯亦璞女士开始介入，才出现了转机。

　　经过研究，她发现脑卒中与癫痫的病理有某些共同点，脑缺血与癫痫对大脑的损害有“异曲同工”之处，丁苯酞既然不能用来治疗癫痫，那么，能否用于脑缺血的治疗呢？

　　于是，她把弃置多时的丁苯酞“捡起来”，并开始进行普筛，到1991年，正式向这一领域挺进，一个代号为“911”的研究课题正式启动。之后，对丁苯酞重点进行了防治脑缺血和脑卒中的药效学研究，包括在整体动物、器官、组织、细胞及分子水平证实了丁苯酞治疗脑卒中的独特作用——能重建脑缺血区微循环，显著缩小脑梗塞面积，并能保护线粒体功能，改善脑代谢，并先后发表文章近百篇。

　　1993年，研究有了质的飞跃，申请了系列专利，1999年这些专利被陆续批准。这就是业内所说的丁苯酞“灵光一闪、柳暗花明”的故事，而冯亦璞研究员作为丁苯酞创新团队的“第一主力”，也一直活跃在这一领域。

　　后来的临床进一步证明，丁苯酞治疗缺血性脑卒中疗效显著，毒副作用小，与目前国内外上市及文献报道的新药相比有着独特的优势，成为继青蒿素、双环醇之后中国第三个拥有自主

　　科技部“十五”成果“创新药物与中药现代化”重大科技专项中做了详尽的介绍：丁苯酞原料及系列制剂是由中国医学科学院、中国协和医科大学药物研究所合作开发的国家级一类新药，1993年申报国家专利，1999年专利批准生效，为国家重点科技攻关项目—1035工程项目之一。

　　石药介入——1999

　　那么，石药又是如何介入的呢？石药集团董事、执行总裁岳进叙述了一个偶然中的必然的故事。

　　“最早接触到丁苯酞是1999年，那是一个特别偶然的机会。”当时负责研发的岳进正好去药审中心办事时接到石家庄市局一位同志打来的电话，向他推荐中国医科院药物研究所研制的一个治疗脑卒中的一类新药，称其效果挺好，I期临床已经做完。

　　“看到我们主动找来，冯亦璞老师很高兴，她如数家珍，把所有的资料都拿出来让我们看。”依岳进常年在研发领域的积累，他深知该研究项目程度是比较深的，研究水平也是比较高的。“而且我们知道脑卒中是中国也是世界发病率较高的病症，未来市场空间很大。”

　　当时岳进就提出能否转让，冯说要找所长王晓良，于是，岳进立刻找到王晓良。此时，王晓良特别提到所属的协和药厂，之前，他们的一个一类新药双环醇已经转让给协和药厂；至于丁苯酞的转让，目前所里有两个意见，一是依然转到协和药厂，一是对外转让，鉴于此，当时王晓良所长给出了一个比较高的报价，5000万。

　　对企业来说，5000万确实很高，“但当时我们并没有被5000万吓倒，关键是我们认为丁苯酞很好”。当下，岳进就跟石药董事长蔡东晨汇报，蔡东晨的指令是，“无论多少钱，都要拿下。”就这样，转让一事很快就敲定了，又经过半年的反复谈判，终于把合同签了。

　　岳进始终不肯透露具体的转让价格，但依据当时的市场情况，已有临床批文，且已完成一期临床，这样的转让通常在2000万～3000万左右。且除了专利转让费，还有销售提成，按照出厂价的6%。

　　接下来就是几期的临床试验。

　　为期两年的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，丁苯酞总有效率为70.3%，未见严重不良反应出现。之后，2002年9月取得了丁苯酞原料及软胶囊的新药证书及试生产批件。

　　在接下来的IV期临床中，有效率更高达78.2%，该次临床试验也被称为中国神经内科领域当时最大规模、最高标准的临床试验，依然是由北京协和医院牵头，在全国11个城市94家医院进行临床，总共收集缺血性脑血管病例2050例。完成时间为2005年8月，并于2005年2月取得了正式生产批件。

　　同时为了加速产业化，石药集团在2003年专门成立了恩必普药业有限公司，具体是石药集团在香港的上市公司——“中国制药”独家投资建设的外资高科技制药企业，投资金额1.2亿元。

　　截至目前，石药在丁苯酞项目上总共投资3亿多，而目前每年的销售额只有3000万。

　　“在某种意义上，也是教训。作为国内一家较早的一类新药生产商，没想到在市场化过程中遇到这么大的困难。前面的投资我们是信心十足的，也赶上石药集团确实有这样的实力，能投这么多钱，但如果知道市场阻力这么大，可能也会影响我们当初的投资。”岳进感慨道。

　　市场化困惑——2005

　　岳进认为，以恩必普为代表的创新药厂确实遇到了困难，具体表现在4方面。其一，截至目前，全国40个一类新药，都没能做大，没能形成所谓的一个重磅炸弹，在医药行业，重磅炸弹通常指销售额超过10亿美元；其二，虽然制药发展快，份额也在增加，但以石药为例，参与国际竞争的大部分还是高耗能、高污染的原料药，而科技含量较高的制剂产品几乎不能参与国际竞争，尤其是欧美日高端市场，虽然有些通过了美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药典适用性认证(COS)认证，但销售额根本上不去；其三，国际化遇阻，国外机构会重审GMP认证，重新让已通过中国临床的试验药品再在人家的国家，重新试验，人家既不认可中国的GMP认证，也不认可中国的临床试验，存在一种技术壁垒 ；第四，国内市场，一是不能与进口药同享优惠政策，同时还面临整治力度大与促进、支持力度小的矛盾，大家看到了整治的效果，却还没有看到促进的效果。

　　为什么没有重磅炸弹？石药董事长蔡东晨认为“关键是市场化环节”，而不在研发或生产阶段,是市场环节政策缺失，包括定价、招标、医保等遇到多方困惑。

　　“我们绝对是一个创新药，却不被政策认可，不被市场认可，也不被用户认可，一句话，创新药不被认可。”岳进强调，企业很多自身的努力也遭到限制，包括推介产品、做宣传，“现在整治的力度限制了我们正常的宣传工作，派医药代表去宣传，不允许进入医院；做广告，处方药又不被允许；与一般药品同价竞争，我们的投入成本又太高，现在的感觉是无所适从。”

　　而作为恩必普药业公司总经理的许宝芝更有切身感受，特别在招标和医保方面。进入议标的药品，即同类产品少于两家的，各地掌握的原则并不一样，在价格上有的要求按批发价的80扣、70扣，有的则是60扣。招标中主要涉及两个方面，一是价格，二是折扣。价格是由质量层次定的，目前的招标采购分为三个质量层次，即专利药品、原研药品、仿制药品(GMP药品)。目前，中国的药品几乎全部排斥在专利药之外，其次原研药也少有进入。对此，许宝芝表示，原研概念的出处，是最早发改委定价时，为了将国外进口药与国内一般仿制药加以区别而定的，在其物价后面的备注里写了“原研”两个字，这类国外专利虽已过期，但享受专利药的待遇。这类的原研，国内最早也要在2013年以后才会出现，因为中国是1993年开始有专利药保护的，专利保护是20年。所以原研药也把国内的创新药排斥在外了。国内的，包括所有的一类新药，只能放在GMP即仿制药里了。

　　“虽然很多专家认定丁苯酞是原创药毫无疑问，但从专业及学术角度理解是一回事，在市场上政策部门执行，又是另一回事。”

　　“我们希望尽快把原创药物的定义明确下来，以此界定中国哪些药物属于原创药物，如果符合这个定义，应该享受什么样的权利，希望国家食品药品监督管理局(SFDA)重新界定。”

　　对于招标的结果是，因为价格问题，不少他们都弃标了。很多地方的招标都基于这两点，即价格和折扣，在把产品分为三个质量层次以后，就设定折扣率，比如专利药是85扣，那么原研药就可能是75扣，仿制药自然就要65扣。“尽管在GMP同一质量层次里把我们放在最高，但也没有用，相差一个级别。”

　　谈到医保，许宝芝更有生不逢时的感觉，丁苯酞当时(2002年)是国家最后一批“试”字号产品，先试生产，到2005年才给转正。恰恰因为是试字号，正好错过了医保目录调整的机会。2004年国家医保目录调整时，规定试字号产品不在被选范围之内，不允许进入评审程序，“就因为这一点，我们就错过了评审机会。”据了解，因试字号原因错过上次医保目录调整的只有两个品种，除丁苯酞外，另一个一类新药在重庆一家药厂生产。

　　且本来两年一次的医保目录调整周期，事实上也变成了4年一次，看来只有指望2008年了，但据内部人透露，医保目录调整目前还没被提到议事日程。

　　许宝芝认为，总体看，医保目录四年一个调整周期，对新药不太合适。比如丁苯酞，专利期是有限的，从 1999年申请专利，到2005年产品上市，已经是6年，到今年已过去8年，而专利保护期是20年。如果再等四年，在专利期内，能否收回投入面临很大的压力。“我们确实在政策上遇到困惑。如果说国家规定了，医保目录四年调整一次，我们没赶上，也不是不可以接受。”

　　恩必普的一些中层也想不通，“研发过了，生产也过了，没想到却卡在了市场化上，我们真的很郁闷。国家鼓励创新，但企业创新的结果又怎样？创新效应应体现在保证已有的创新者能获得效益，让大家看到希望，这样才能引导后来者积极投身创新。否则，大家看到石药这么大的企业都无法实现盈利，肯定不敢搞创新了。实际上，最近确实有些创新项目暂时停下来，他们希望等等看。这样下去，谁还会再去大投入搞创新呢？”恩必普总经理助理卢利军说。

　　艰难突围 ——2006

　　尽管遭遇到市场化的阻力，但石药及恩必普也没闲着，他们在努力闯出一条路来。

　　“在国内我们只能适应政策，通过企业自身的努力，尽力在市场上做更细致的工作，推动产品的销售。”许宝芝告诉记者，考虑到大部分人对医疗费的承受能力，目前他们选定的多是中心城市的三甲医院，省会以上的城市，包括军队医院。“一天平均费用是50～70元，一个疗程是20天，费用在1000～1400元，如果能在发病72小时之内，及时给上药，疗效都是非常明显的。”目前，累积的应用病例超过10万例。

　　除此之外，恩必普还在增加新的剂型，扩大产品线。内部人透露，其注射针剂已经进入临床Ⅲ期，估计在2009年上市，届时其产品线将非常有竞争力，既有针对急性重症的针剂，也有针对恢复用的口服制剂等。一位不愿透露姓名的业内人士告诉记者，实际上恩必普的市场没做太好，一方面确实与政策有关，而另一方面，也与当初选择剂型不太合适有关。当初的选择是口服制剂，而最好的效果应该是针剂，因为通常脑中风病人会人事不省，根本没法吃药，如果换成注射则更方便。但石药研发人员的观点是，因为丁苯酞是一个原创新药，从药物安全性上考虑，先采用口服剂型验证药物安全性，后开发注射剂型是国际通行的惯例。

　　另外，在丁苯酞之后，冯亦璞等研究人员又从中拆分出了疗效更强的左旋丁苯酞，治疗急性缺血性脑卒中效用更强，也意味着其未来可开发应用的效果更好。据悉，该专利再次被石药恩必普拿下，估计花费1000万。除了脑卒中，左旋丁苯酞对轻度的老年痴呆还有预防作用，这样恩必普在脑卒中的基础上，进一步延伸至老年痴呆产品线，未来具有较强的竞争优势。

　　恩必普选择突围的另一条路径是国际化。虽然都叫国际化，但也有不同的方法，一种是所谓的卖青苗法，即只在中国做研发，在国外市场没做研发，简单地把产品授权出去，目前恩必普在国外的专利授权就是被迫采用这样的方法，具体包括在23个国家和地区受到专利保护，特别是2006年在美国市场获得专利许可授权，专利许可费为几千万美元。

　　“但如果采用下面的第二种方法，专利费会拿到更多。但由于在国内市场化的不顺，使得我们无法按照第二种方法去授权，这是我们企业的损失，也是国家的损失。”与青苗法不同，许宝芝说的第二种方法是指，国外的新药授权是分阶段的，不同阶段，转让的价格也不同，越后面的阶段，转让的价格越高。比如在临床前转让和临床I期、Ⅱ期、Ⅲ期，转让的价格是完全不一样的，开始比较便宜，越往后越贵。但这与后来整个产品的产业化有关，如果在国内产业化推动得好，可以在国外启动一些早期的试验，等有了一定的试验结果后再转让，那样，转让的价格会更高。

　　基于在国内市场化推动不力，恩必普最终还是决定早一点授权，毕竟他们的主要精力放在国内市场，无暇顾及国外市场，同时，也不是太了解国外的市场规则，为少走一些弯路，就决定早点出手，相当于卖了青苗。

　　“我们其实很庆幸，庆幸有石药的背景与支持。否则，很可能被别人收购了，到那时就不再是简单技术转让的问题，其负面影响不言而喻。”许宝芝意味深长地说。