聚焦嗜酸性粒细胞，探讨哮喘急性发作前沿信息|哮喘_新浪财经

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转自：医学界

关键信息

EOS是哮喘急性发作的关键炎症效应细胞，其释放的各种介质通过不同的途径加重2型炎症。

IL-5在EOS成熟、迁移、活化、募集过程中发挥着重要作用。

新型生物制剂靶向作用于EOS炎症通路，有效降低重度哮喘患者急性发作风险。

前沿

哮喘急性发作的特征是气促、咳嗽、喘息或胸闷症状进行性加重和肺功能进行性降低，即它们代表患者的日常状态发生变化，需要改变治疗，其会因呼吸道感染、过敏原吸入等多种因素诱发1。气道炎症是哮喘病理生理基础，免疫-炎症反应是形成哮喘的病理主要机制，与气流阻塞和气道高反应性共同作用，最终导致哮喘急性发作2。嗜酸性粒细胞（EOS）是哮喘急性发作的关键炎症效应细胞3，年哮喘急性发作风险随血EOS计数增加而升高4。因此，EOS可作为哮喘急性发作的预测因素5。

危局：

EOS是哮喘急性发作的关键炎症效应细胞

50%-70%的哮喘患者存在2型炎症6。EOS是2型炎症通路中的核心炎症效应细胞，其释放的多种介质会加重气道炎症，促进急性发作3,5,7。2022年12月McIntyre A等3在Trends Mol Med杂志发表“Asthma exacerbations: the Achilles heel of asthma care”，再次强调了EOS在2型炎症的核心地位。活化的、长期存活的EOS聚集会释放的相关介质加重气道炎症，其主要体现在以下四个方面。

1）EOS释放的颗粒蛋白与机体免疫、炎症反应密切相关，其可诱导肥大细胞释放组胺，激活其他免疫细胞如中性粒细胞和肺泡巨噬细胞，加重2型炎症7。

2）EOS合成并释放的多种细胞因子和脂质介质会加重2型炎症7。

3）活化的EOS会形成嗜酸性粒细胞外陷阱（EET）——由EOS释放的颗粒蛋白与DNA组成，诱导上皮衍生细胞因子—胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和白介素-33（IL-33）产生，激活Ⅱ型固有淋巴样细胞（ILC2）和EOS，随后加重高T2型哮喘气道炎症8。

4）EOS活化后溶解形成的半乳糖凝集素-10可自结晶，形成Charcot-Leyden晶体，促进2型炎症7。

图1：EOS对2型炎症作用的概述7,8

MBP：主要碱性蛋白；EPX：嗜酸性粒细胞过氧化物酶；TGF-β：转化生长因子β；EET：嗜酸性粒细胞外陷阱

在炎症的基础上，活化EOS释放的相关介质也会造成气道阻塞和气道高反应性，共同导致哮喘的急性发作2,5,7。

溯源：

EOS助力哮喘急性发作的“元凶”——细胞因子

EOS在人体内的生命周期主要分为三个阶段：骨髓中EOS成熟→外周血中EOS迁移→炎症组织中EOS募集。白介素-5（IL-5）是一种强大的促炎细胞因子，主要由Th2、ILC2和肥大细胞分泌，在EOS成熟、迁移、活化、募集过程中发挥着重要作用（见图2）9。IL-5通过IL-5受体（IL-5R）对EOS靶细胞产生影响，IL-5R由IL-5Ｒα和βc亚基组成，仅在成熟的EOS/嗜碱性粒细胞及骨髓中的祖细胞上表达10。IL-5与EOS表面的IL-5R特异性结合，激活细胞内信号通路网络，刺激EOS分化、存活、增殖、粘附、脱颗粒等6,11。

图2：IL-5在EOS中的生物学作用9

此外，Th2型细胞介导的血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）/CC趋化因子/粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）通路可实现EOS的粘附、迁移和激活等，而IL-4和IL-13在整个过程中发挥着重要作用（见图3）5。

图3：EOS相关气道炎症的作用机制5

破局：

新型生物制剂降低EOS，有效控制哮喘急性发作

近年来，随着对哮喘病理机制认识的不断深入，针对新靶点研发的生物制剂不断涌现，已成为重度哮喘领域治疗“新星”。2023哮喘全球防治创议（GINA）推荐，对于采用高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）-长效β2受体激动剂（LABA）治疗后有急性发作或症状控制不佳且有2型炎症的患者，建议加用抗IgE抗体、抗IL-5信号通路抗体、抗IL-4Ra抗体等生物靶向药物治疗1。新型生物制剂抗IL-5信号通路抗体、抗IL-4Ra抗体均靶向作用于EOS相关信号通路，不同程度降低EOS6,12，从而改善重度哮喘患者的预后。

总结

EOS是哮喘急性发作的关键炎症效应细胞，其释放的相关介质参与2型炎症过程。IL-5信号通路的激活，参与EOS的成熟、迁移、募集、活化等过程；目前，通过抗IL-5信号通路相关生物靶点来影响EOS炎症通路是减少哮喘急性发作的重要治疗手段。新型生物制剂靶向作用于EOS相关信号通路，降低EOS及哮喘急性发作风险，满足临床需求，已成为国际权威指南推荐的标准治疗方案。

参考文献：

1.Global Strategy for Asthma Mnagement and Prevention（2023 update）. www.ginasthma.org.

2.支气管哮喘急性发作评估及处理中国专家共识. 中华内科杂志,2018,57（1）:4-14.

3.McIntyre A, et al. Trends Mol Med. 2022 Dec;28（12）:1112-1127.

4.Kraft M, et al. Eur Respir J. 2021 Dec 16;58（6）:2100413.

5.Nakagome K, et al. Front Immunol. 2018 Sep 28;9:2220.

6.Busse WW, et al. J Allergy Clin Immunol. 2022 Aug;150（2）:235-249.

7.Van Hulst G, et al. Biochem Pharmacol. 2020 Sep;179:113963.

8.Choi Y, et al. J Asthma Allergy. 2022 Jun 14;15:803-810.

9.Pelaia C, et al. Front Physiol. 2019 Dec 17;10:1514.

10.孙莹,等. 实用药物与临床,2023,26（5）:461-466.

11.Pelaia C, et al. Biomed Res Int. 2018 May 10;2018:4839230.