中国真实世界研究：年龄与激素受体阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者的预后无关|中国_新浪财经

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转自：医学界

一项中国人群的真实世界队列研究揭示年龄不是HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的预后因素。

乳腺癌的发病高峰年龄一般出现在50岁以后，既往有研究报道年轻乳腺癌患者的预后更差，但结局差异是由于年龄还是存在侵袭性临床特征仍存在争议。一项真实世界研究评估年轻和老年激素受体阳性（HR+）/HER2阴性（HER2-）转移性乳腺癌患者的临床病理特征和基因组谱与预后的关系，研究结果显示年龄与HR+/HER2-转移性乳腺癌患者预后无关，临床、生物学和遗传变量的复杂性影响着不同年龄HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的预后。该研究为支持为乳腺癌患者开发生物标志物驱动的治疗策略提供了重要循证医学证据。现攫取重要内容整理如下，以飨读者。

研究方法

本研究入组了2015年12月至2019年3月在北京大学肿瘤医院就诊的一线转移性或原发性IV期HR+/HER2-乳腺癌患者，所有患者均知情同意在治疗前抽血进行基因组分析。入组标准包括：经组织病理学确诊的转移性复发或新发转移性疾病，通过免疫组织化学染色证实原发肿瘤为HR+/HER2-。当免疫组化结果不明确时，使用荧光原位杂交试验确认HER2状态。通过二代测序（NGS）检测体细胞循环肿瘤DNA（ctDNA）及基因组DNA（gDNA）。

研究结果

本研究共纳入63例患者，所有患者均为女性，年龄在27-82岁之间，平均年龄50.3岁，中位年龄48.2岁。患者分为三个年龄组：<40岁（n=14），40-50岁（n=19），>50岁（n=30）。

不同年龄组患者的临床病理特征

63例患者中有48例患者在初次诊断时确认了绝经状态，绝经状态的分布在不同年龄组之间存在显著差异，大多数50岁以下的患者被归类为绝经前。

在25.4%患者的11个基因中检测到胚系突变。5例检测到BRCA2突变，2例检测到DNMT3A突变，ALOX12B、ATM、BARD1、BRCA1、CHEK2、IDH1、NOTCH3、PMS和RECQL突变各检测到1次。3例患者存在两种胚系突变，包括ATM和BRIP1、RAD50和PMS2、IDH1和TP53。在40岁以下的患者中突变比例最高，但在三个年龄组中没有观察到胚系突变频率的显著变化。

其他临床病理学变量在各年龄组间存在显著差异，包括新发IV期疾病、辅助内分泌治疗类型和分子亚型分类。>50岁的患者中观察到新发IV期疾病的患病率最高（40%）。芳香化酶抑制剂（AIs）辅助内分泌治疗在>50岁和40-50岁的患者比例分别为76.92%和22.22%，<40岁组为0%。Luminal B型的患者在>50岁、40-50岁和<40岁的患者中分别占86.21%、52.63%和76.92%。与分子亚型的发现一致，40-50岁患者其他高危特征的患病率与其他年龄组相比也有相似但不显著的趋势。

患者预后与临床病理特征的关系

采用单变量分析评估患者在原发疾病诊断时的年龄和绝经状态、胚系突变状态、新生IV期疾病、辅助和一线内分泌治疗、分子亚型、Ki67指数、临床分期及对辅助内分泌治疗的耐药及复发对患者预后的影响。评估48/49例复发转移性疾病患者的无病生存期（DFS），mDFS为57.05个月。对62/63例患者进行无进展生存期（PFS）的评估，mPFS为13.27个月。除原发性诊断时未接受手术的患者外，所有患者的OS均被确定，mOS为103.97个月。

单变量分析结果显示，年龄与DFS、PFS和OS之间没有相关性。校正新发IV期疾病、ctDNA改变、Luminal B亚型、辅助治疗耐药或高Ki67指数后，在多变量分析中，DFS缩短与Luminal B亚型（p=0.0016，图2A）、高Ki67指数（p=0.007，图2B）和辅助内分泌治疗抵抗（p=0.0001，图2C）显著相关；PFS缩短与初步诊断时的绝经后状态（p=0.037，图2D）、内分泌复发抵抗内分泌治疗（p=0.0001，图2E）和一线治疗类型（p=0.0002，图2F）显著相关；OS缩短与新发IV期疾病（p=0.0018，图3A）、管腔B分子亚型（p=0.0061，图3B）、高Ki67指数（p=0.036，图3C）、辅助内分泌治疗抵抗（p=0.0001，图3D）和初步诊断时的临床分期（p=0.015，图3E）显著相关。任何生存结局与胚系突变状态、辅助内分泌治疗类型或接受辅助化疗之间均未观察到显著相关性；新发与复发性IV期疾病患者的PFS无显著缩短；当从分析中排除IV期初治患者时，患者的DFS、PFS和OS均未显著缩短。

图1. 年龄与DFS、PFS和OS无相关性

图2. 临床病理特征与DFS、PFS的关系

图3. 临床病理特征与OS的关系

ctDNA改变与患者临床病理特征的关系

为了研究基因突变与关键患者临床病理特征的关系，本研究比较了按原发性癌症诊断时的年龄、原发性癌症诊断时的绝经状态、胚系突变状态、辅助内分泌治疗类型、分子亚型、Ki67指数和肿瘤分级分组的患者的体细胞基因组谱。整个队列的基因组突变景观图显示，所有患者中最常改变的10个基因是PIK3CA（46%）、TP53（37%）、FGFR1（25%）、ATM（19%）、CCND1（17%）、ARID1A（16%）、AKT3（14%）、MYC（14%）、ESR1（13%）和CCND2（13%）。基因改变频率在不同年龄组、绝经状态、胚系突变状态、分子亚型、Ki67指数或肿瘤分级中均无显著差异。然而，接受AI辅助内分泌治疗的患者FGFR1（p=0.04）和RB1（p=0.03）突变的发生率显著高于接受选择性雌激素受体调节剂（SERMS）治疗的患者。

图4. 患者的基因组突变景观

图5. 各临床病理学亚组的基因组突变景观

ctDNA改变与患者预后的关系

DFS缩短与FGFR1（p=0.005，图6A）、TP53（p=0.014，图6B）和MYC（p=0.045，图6C）的突变显著相关；PFS缩短与TP53（p=0.004，图6D）和APC（p=0.011，图6E）的突变显著相关；OS缩短与FGFR1（p=0.008，图7A）、TP53（p=0.029，图7B）、CCND2（p=0.012，图7C）和RB1（p=0.029，图7D）突变显著相关。

图6. 基因组突变与DFS和PFS的关系

图7. 基因组突变与OS的关系

致癌信号通路分析

整个队列中在特定致癌信号通路中存在一个或多个突变的患者比例为：DDR（60.32%）、PI3K（52.38%）、TP53（52.38%）、RTK/RAS（23.81%）、Cell Cycle（14.29%）、HRD（7.94%）、Hippo（6.35%）和NOTCH（1.59%）。各年龄组间无统计学差异。

研究结论

本研究表明，年龄与HR+/HER2-转移性乳腺癌患者预后不良无关，但观察到其他临床病理特征与患者不良结局显著相关。临床、生物学和遗传变量的复杂性影响着不同年龄HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的预后，凸显出对所有患者采用基于生物标志物的治疗策略的必要性。

参考文献：

[1]Wang J, Liu Y, Liang Y, et al. Clinicopathologic features, genomic profiles and outcomes of younger vs. older Chinese hormone receptor-positive (HR+)/HER2-negative (HER2-) metastatic breast cancer patients. Front Oncol. 2023 Jun 8;13:1152575.

审批编号：CN-126868 有效期至：2024-12-17*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的

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