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近10年来的中国创新药产业，在景气周期的顶点与底部之间快速切换，既历经喧嚣，也饱尝落寞，无数的Biotech企业在机会与风险的风口浪尖颠簸浮沉，最终踏上各自的命运归宿。
最近两年来的创新药资本寒冬，大部分肇源于行业玩家们一窝蜂地攫取所谓“低垂的果实”，最终导致的低水平重复建设与极致的内卷。
事实证明，没有任何一个行业可以依靠低垂的果实而崛起，最终成为创新药行业中流砥柱的企业，只能是那些敢于啃硬骨头、为实质性解决未被满足的临床需求而苦苦求索的Biotech们。
对于创新药来说，所谓“敢于啃硬骨头”，是指有勇气和实力进军那些存在着未被满足的临床刚需的领域，这些方向对应的研发难度和不确定性都极大，因此大部分人都望而生畏，但是一旦被成功攻克，无论是临床意义还是商业价值都非常巨大：不仅可以实质性地造福万千的患者，也足以成就一家Biotech企业。
无数的行业案例也一再说明：创新药行业没有捷径可走，只有坚持硬核研发的Biotech，才有可能享受行业的最大红利，也就是所谓的“啃最硬的骨头，吃最肥的肉”。
近10余年来，虽然创新药行业充斥着套利式研发与无效投资，但是大浪淘沙之下，整个行业也欣慰地看到，一批敢于啃硬骨头且坚持到底的Biotech们，正依靠过硬的在研管线强势崛起，成为带领行业走向下一个繁荣周期的中坚力量。
在2023年美国血液学会(ASH)年会上，作为这一国际顶尖医学会议的常客，亚盛医药的2个重磅品种的20余项研究获得展示，成为该项会议上的明星企业之一，这不仅昭显了这家以硬核研发支撑下的Biotech企业的彪悍底色，更是印证了我们上述的判断：彪悍的Biotech，不会沉迷于低垂的果实，只会选择啃硬骨头，朝着有价值的困难领域进军。
奥雷巴替尼：填补多项临床治疗空白
在此次的ASH年会上斩获2项临床研究口头报告的奥雷巴替尼（商品名：耐立克），其临床进展已经连续第六年入选ASH年会口头报告，被业内称为“六连冠”。
这款药物，是亚盛医药“敢于啃硬骨头”并取得的显著成果之一。
2021年，奥雷巴替尼在中国成功获批上市，彻底打破了中国T315I突变耐药CML患者无药可医的困境，并因此而被业界所熟知。
奥雷巴替尼在今年的ASH年会上呈现的最新研究数据，显示了这款极具潜力的药物分子，在治疗T315I突变耐药CML之外，还有望填补更多的临床治疗空白，具备更为广阔的想象空间和更为宏大的可能性。
TKI耐药领域：还有更多扩展空间
奥雷巴替尼在一代和二代TKI耐药这个目前CML临床治疗的最大痛点问题上，展示出了显著的疗效和安全性优势。
临床研究数据显示，在对于既往TKIs耐药和/或不耐受的CML- CP患者中，奥雷巴替尼治疗组在无事件生存期（EFS）显示了统计学上显著意义的改善，达到了研究的主要研究终点。
同时，与对照的BAT治疗组相比，奥雷巴替尼治疗组将事件风险降低了60%。
基于以上研究，在2023年11月，奥雷巴替尼成功获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，用于治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的慢粒慢性期（CML-CP）成年患者，这不仅显著地拓展了奥雷巴替尼的适应症范围，对于中国广大的TKI耐药CML患者，也是巨大的的福音。
但是这并非奥雷巴替尼在TKI耐药领域的终局，国内有医学领域的专家曾经表示，在临床研究上，观察到奥雷巴替尼对只用过一种TKI就出现耐药的患者，治疗效果也非常显著。
专家意见认为，从治疗角度讲，有必要尽快给耐药患者使用更有效的药物，一种形象的比喻就是：好钢不仅要用在刀刃上，而且要尽早用。
从这个角度来讲，奥雷巴替尼在TKI耐药领域还有很大的扩大适应症或者治疗线前移的空间，这也是未来奥雷巴替尼有可能超预期的领域。
三代TKI中的“Best-in-class”
除了对一代和二代TKI耐药的患者有效，奥雷巴替尼的另一项研究，则显示了其甚至可以成为其他三代TKI耐药或者不耐受的挽救性治疗方案。
在一项针对既往接受过深度治疗/难治性CML和Ph+ ALL患者的临床研究中，其中52.6%的患者曾接受过三代TKI药物ponatinib治疗，27.6%的患者曾接受过变构抑制剂asciminib治疗，但是都因为耐药、不耐受或者其他原因而治疗失败。
这些患者，都属于是现有的竞品药物都啃不下来的 “硬骨头”，相关患者面临着无药可用的窘境。
但是临床研究结果表明，奥雷巴替尼完全具备啃下“硬骨头”的潜力：在ponatinib治疗失败的患者中，奥雷巴替尼治疗组的CCyR率和MMR率分别为53%和38%；在asciminib治疗失败的患者中，奥雷巴替尼治疗组的CCyR率和MMR率分别为43%和38%。
这个结果，指向一个巨大的让人鼓舞的可能性：作为三代TKI的奥雷巴替尼，不仅可以作为一代和二代TKI药物耐药后的解决方案，甚至也可以为其他三代TKI治疗失败的CML或Ph+ ALL患者提供挽救性治疗方案。
在全球药物研发领域，“头对头”的临床试验方式是最常见的同类药物的比较方式，但是上述这种针对同类药物治疗失败的患者继续组织临床试验，也是一种证明药物更优治疗效果的方式。
奥雷巴替尼的上述研究数据，已经充分显示了其相对于同类药物的“Best in class”的巨大潜力，这也为其最终成功出海，进军包括美国在内的全球市场，奠定了坚实的基础，也打开了更加宏大的商业化想象空间。
随着更多的临床研究的推进，如果奥雷巴替尼相对于竞品ponatinib以及asciminib的治疗效果更优的结论最终确立，那么作为第三代TKI中的“Best in class”, 其在全球市场的理论销售峰值，将有望向前两代TKI药物看齐：一代TKI销售峰值近50亿美元，二代TKI销售峰值约20亿美元。
改写Ph+ ALL领域治疗格局
在CML治疗领域大放异彩的同时，奥雷巴替尼在ASH年会上的另一个口头报告，则显示了其另一项改变Ph+ ALL现有治疗路径的巨大潜力，这项研究也荣登本届ASH年会的“Highlights of ASH”，备受业界瞩目。
目前，Ph+ ALL的一线治疗手段是在TKI药物的基础上，联合标准方案的化疗或者是强化疗，但是这种方法不适用一些老年患者或者对化疗不耐受的患者。
也就是说，对于化疗不耐受的Ph+ ALL患者的治疗，是临床上一个新的痛点，是该领域的一个“无人区”，同样属于“硬骨头”之一。
亚盛医药的奥雷巴替尼，再次显示出了征服“无人区”的巨大潜力。
在一项奥雷巴替尼联合维奈克拉、泼尼松、长春新碱治疗Ph+ ALL患者的临床研究中，作为化疗药物的长春新碱的剂量被控制在了相对较低水平，且仅在临床试验的第一周期使用，属于一种“弱化疗”的治疗方式。
最终的结果非常让人振奋：大概62%的患者达到CMR，其余30%达到主要分子学反应（MMR），基本上90%以上的患者都可以取得MMR以上的治疗反应。
相关研究者表示，这个方案在无强化疗、无免疫治疗的基础上，就能取得三个月60%的CMR，已经是目前在这一前提下最优的分子学反应结果了。
也就是说，对于化疗不耐受的Ph+ ALL患者治疗这个目前尚无标准解决方案的问题，奥雷巴替尼作为联合用药之一，有望提供有效的解决方案，攻克这一“硬骨头”问题。
冲刺儿童难治或复发性AML的一线方案
本次ASH年会上，亚盛医药还展示了奥雷巴替尼联合脂质体米托蒽醌、维奈克拉、高三尖杉酯碱（MVHO方案）对儿童难治或复发性AML的临床研究结果。
数据显示，MVHO方案的治疗总反应率为83.3%，8个月中位（± SD）EFS比例为60.1%（± 19%），OS为100%，且安全性良好，未发生与治疗相关的致命性感染或出血事件。
AML约占新发儿童急性白血病的25%，这一领域仍存在未被满足的医疗需求，对于儿童难治或复发性AML患者而言，MVHO方案有效且耐受性较好。这预示着该方案有望成为治疗儿童AML患者的一线策略。
从奥雷巴替尼在此次ASH年会展示的大量研究数据可以看出，这款药物没有哪个临床研究针对的是“低垂的果实”，而是都瞄准了目前相关治疗领域没有有效解决方案的难点问题，填补一个又一个空白领域。
这也是亚盛医药的企业特质的典型体现：敢于啃硬骨头，敢于向无人区进军。
APG-2575：Bcl-2靶点的潜在最优分子
除了以上多个“同类第一”，亚盛医药的另一款重磅药物Bcl-2抑制剂APG-2575在ASH年会上展示的数据，显示了其“同类最佳”的巨大潜力，这也是亚盛医药“敢于啃硬骨头”的另一种表现形式。
Bcl-2是目前全球血液瘤治疗领域的一个热门靶点，但是其开发难度也很大，目前全球唯一获批的Bcl-2抑制剂是艾伯维与罗氏合作开发的维奈克拉（Venetoclax）。
作为全球第2款、国内首款进入临床阶段的Bcl-2选择性抑制剂，亚盛医药的APG-2575的临床有效性和安全性突出，具有成为同类最佳（Best-in-class）的潜力。
AML：疗效比肩V药最好数据，兼具更优的安全性
在此次ASH年会上，亚盛医药展示了一项针对初治和复发/难治（R/R）急性髓系白血病（AML）患者，这是APG-2575治疗AML患者的数据首次展示，结果同样让人振奋不已。
数据显示，在36例R/R AML或髓系肿瘤患者中，总缓解率（ORR）达75%，复合缓解率(CRc)达到44.4%；在21例老年初治AML患者中，ORR和CRc分别为71.4%和47.6%。
APG-2575的这个临床研究结果，已经和唯一上市的同类产品Venetoclax在不同临床研究中取得的最好数据相当，也就是说，从疗效角度来说，APG-2575已经完全具备和Venetoclax一较高下的潜力。
但是APG-2575在安全性领域，具备相对于Venetoclax的潜在优势，尤其是血液学不良反应方面，不仅发生率低，而且整体程度轻，恢复的速度也较快。
同时，在上述针对AML患者的临床研究中，APG-2575没有观察到肿瘤溶解综合征（TLS），而TLS是Venetoclax在多项临床研究中经常出现的一个不良反应。
良好的疗效和突出的安全性，这是APG-2575在此次披露的针对AML治疗研究数据中体现的典型特点。
此外尤为值得一提的是，该项研究的入组患者数量，在同类型的临床试验中位居前列：截至2023年7月19日，共入组115例患者，其中主要是AML患者，此外还包括骨髓增生异常综合征（MDS）及其它髓系肿瘤患者。
大样本且足够多样性的入组患者，保证了最终可以产生高质量的循证医学证据。
考虑到AML是成年人最常见且目前临床治疗预后极差的白血病亚型，APG-2575如果最终成功拿下这个适应症，无论是临床治疗意义还是商业化意义，都将是重磅炸弹级别。
MM：征服V药失败过的领域
此外，在本次ASH年会上，APG-2575还首次公布了治疗复发/难治性（R/R）多发性骨髓瘤（MM）患者的数据。
数据显示，在接受APG-2575联合泊马度胺+地塞米松治疗的患者中，总缓解率（ORR）达66.7%，非常好的部分缓解（VGPR）率达28.6%；在接受APG-2575联合联合达雷木单抗+来那度胺+地塞米松治疗的R/R MM患者中，ORR达100%，VGPR率达50%，整体治疗效果非常理想。
尤为值得一提的是，APG-2575在1200mg这样的高剂量用药下，患者依旧耐受良好，这又一次凸显了APG-2575的安全性优势。
此前，全球唯一上市的Bcl-2抑制剂Venetoclax，在MM这个适应症上，就因为安全性的问题而遭遇挫折。
2019年3月，FDA叫停了Venetoclax在MM领域的所有临床研究，原因是FDA发现其临床III期研究BELLINI中，Venetoclax和硼替佐米及地塞米松的联用，和对照组（安慰剂和硼替佐米及地塞米松的联用）相比，具有更高的死亡率：21%（41/194）vs 12%（11/97）。
这也说明，Bcl-2这个靶点的新药开发，安全性是一个极具挑战的问题。
因此，APG-2575在目前治疗MM的临床研究中，显示出的疗效与安全性兼备的特性，是非常难能可贵的，这不仅有望填补又一项临床治疗空白，也为其冲击全球Bcl-2抑制剂的“Best in class”地位，提供了巨大的可能性。
2022年，Venetoclax的全球销售额已经突破20亿美元，一旦APG-2575成功上市，其在全球范围的商业化空间也不可限量。
目前，APG-2575在全球范围都处于同类药物研发进度的前列，在多个适应症上都体现了巨大的成药性潜力和安全性优势，随着更多的临床研究的积极推进，这款药物极有希望成为亚盛医药在“啃硬骨头”的战略指导下取得的又一项丰硕成果。
后记
创新药研发是一个特殊的行业，它与其他行业最大的区别在于：既需要敏锐的商业意识，也需要悲天悯人的救世情怀，而无论从以上哪一个角度出发，攫取低垂的果实，都不是一个有效的策略。
从商业角度考虑，低垂的果实意味着较低的进入门槛，意味着供给端的拥挤和过剩，最终只能导致无意义的内卷和集体性的商业失败；从临床意义来说，过多的同质化药物的供应，并无助于解决临床刚需，反而是资源的浪费。
唯有敢于啃硬骨头，敢打攻坚仗，才能获得临床意义和商业意义的双重成功。
亚盛医药从成立之初，就牢牢确立了立足“First in class”和“Best in class”的发展战略，敢于挑战行业公认的困难靶点和困难适应症，敢于啃硬骨头。
多年的坚持努力之下，亚盛医药的在研产品在多个“无人区”实现了突破，有人这样形象地形容：亚盛医药的管线，从两个C (CML，CLL)开始，然后覆盖两个A (ALL，AML)，再进军两个M (MDS，MM)，一步一个脚印，在不同适应症上，要么填补了临床治疗空白，要么相对同类竞品体现出了显著的优势。
千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金。亚盛医药在多年坚持不懈的“啃硬骨头”之后，多个重磅管线已经都进入研发后期，不仅成药的可能性巨大，而且都体现出“First in class”或“Best in class”的潜力，创新药赛道“最肥的肉”已经近在咫尺。
在当下的创新药行业环境中，这种战略的前瞻性和正确性凸显无疑，也最终得到了市场的明确认可。
此前，在港股创新药板块泥沙俱下的2022年，几乎所有的Biotech公司的股票都无差别下跌，亚盛医药的股价也曾经遭到了错杀。
从2022年9月底至今，恒生香港上市生物科技指数(HSHKBIO)的涨幅接近于0，而同期亚盛医药的股价上涨超过110%，远远跑赢指数。
这充分说明，从长期来看，市场是称重机和投票器，它必将挑选出真正具备内在核心价值的标的。
我们相信，这仅仅是亚盛医药价值回归的开始。
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