不同HER2蛋白表达水平的HER2阳性乳腺癌，对HER2靶向治疗的反应存在差异|肿瘤_新浪财经

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转自：医学界

越来越多的数据表明，HER2阳性乳腺癌受HER2蛋白表达水平、HER2基因拷贝数水平、ER状态等多种因素影响，对HER2靶向治疗表现出不同的应答反应。近期，在线发表于British Journal of Cancer 的一项研究利用大型乳腺癌队列（n=7390），评估HER2不同免疫组化亚型（IHC 3+和IHC 2+/ISH+）的临床病理特征和基因表达差异（DGE），并探索HER2表达水平与新辅助/辅助治疗的病理学完全缓解（pCR）率和生存结局的相关性，以及雌激素受体（ER）状态在其中发挥的作用[1]。研究结果显示，HER2阳性乳腺癌中HER2蛋白过表达是致癌通路的驱动因素，也是对抗HER2治疗产生响应的主要预测因子。相比HER2 IHC3+人群，ER信号通路的影响在IHC 2+乳腺癌中更为显著。提示应考虑基于IHC检测结果实施个体化抗HER2治疗，从而为患者提供更大化的获益。本文撷取该研究重要内容整理如下，以供参考。

研究方法

本研究最初共纳入10,139例侵袭性乳腺癌病例，包括三大队列：

第一队列为诺丁汉大学医院（NUH）的乳腺癌患者（n=7485）。

第二队列来自公开可用的乳腺癌数据库（PABCD），包括癌症基因组图谱（TCGA）乳腺癌队列（n=855）、国际乳腺癌协会的分子分类数据库（METABRIC，n=289）和基因表达综合（GEO）数据库（n=136）。NUH、TCGA和METABRIC有可用的临床病理数据，包括诊断年龄、肿瘤大小、组织学肿瘤分级、腋窝淋巴结（LN）状态、组织学肿瘤类型、淋巴血管浸润、诺丁汉预后指数（NPI）、HER2 IHC评分（0-3）、HER2基因扩增、HR状态[包括雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）]，以及长期随访数据。NUH队列提供了辅助治疗方案（化疗和抗HER2治疗）的数据；而TCGA和METABRIC队列通过PAM50分类和IntClust亚型分别提供了内在分子亚型的数据。

第三个队列来自先前发表的关于HER2阳性乳腺癌患者的多中心研究（n=1374）[2]。从该队列中获取有关新辅助治疗、pCR、HER2 IHC评分、HER2基因扩增、HER2/CEP17比值、HR状态、核心活检的组织学肿瘤分级和组织学肿瘤类型的数据。该队列中HER2 IHC 2+/扩增病例的比例较高，可评估新辅助治疗在HER2阳性两种IHC亚型的差异（图1）。

排除没有HER2 IHC评分和/或基因扩增状态的病例，最终纳入7390例患者。其中1052例接受了新辅助治疗，751例有pCR数据（图1）。纳入的研究中有六项研究有HER2阳性乳腺癌患者对治疗反应差异的数据，从而评估不同HER2阳性状态对抗HER2治疗的响应情况。通过乳腺癌特定生存（BCSS）和无远处转移生存（DMFS），评估抗HER2辅助治疗后不同HER2蛋白表达水平与结局的相关性。

图1.本研究中使用的不同队列示意图

研究结果

1.人口统计学和病理学特征

在整个队列中，中位HER2基因拷贝数为2.0，中位HER2/CEP17比值为1.5。根据IHC亚型对HER2阳性乳腺癌进行分层时，在IHC 3+的患者中，中位HER2基因拷贝数为9.0，中位HER2/CEP17比值为4.0。在IHC 2+/扩增的患者中，中位HER2基因拷贝数为4.4，HER2/CEP17比值为2.3。IHC 2+的患者中80%为ER阳性，而IHC 3+中为60%。

HER2 IHC 3+与侵袭性肿瘤的生物学行为特征之间存在显著相关性，包括较大的肿瘤大小、较高的肿瘤分级和淋巴结阳性，以及ER和PR阴性（P＜0.001）。将IHC 3+肿瘤与IHC 2+/ISH+进行比较时，这些相关性仍然存在。

与IHC 2+/ISH+肿瘤相比，IHC 3+与HER2富集（HER2-E）分子亚型有显著相关性（64% vs 25%，P＜0.001）。相比之下，当考虑HER2基因拷贝数或HER2/CEP17比值时，未发现与HER2E分子亚型相关。此外，当HER2基因扩增水平较高（≥9.0拷贝数）的IHC 2+与IHC 3+肿瘤比较时，HER2-E分子亚型以及HR-与IHC 3+的肿瘤类型仍存在显著相关性(P=0.01、ER：P=0.03、PR：P=0.008)。

2.HER2阳性不同IHC亚型对新辅助治疗的反应差异

总体而言，整个乳腺癌新辅助治疗队列中pCR为26%，HER2阳性为36%。基于不同HER2阳性状态进行分层时，IHC 3+肿瘤的pCR显著高于IHC 2+/ISH+的肿瘤（57% vs 22%，P<0.001）。在HER2阳性肿瘤队列中，HER2基因拷贝数水平低（<9.0）和高（≥9.0）的乳腺癌患者的pCR率没有显著差异（P=0.13）；HER2/CEP17比值≥2.0与<4.0或≥4.0的患者间pCR率也没有差异。此外，HER2 IHC 2+和基因扩增水平高的患者相比HER2 IHC 3+（无论其基因扩增水平如何）的pCR率更低（17% vs 57%，P=0.001）。考虑到整个HER2表达谱系，pCR与HER2/CEP17比值之间存在显著正相关（P=0.0.03），但在IHC 2+/ISH+患者中并未观察到这种相关性（P=0.5）。

本研究显示的平均pCR率为46%（与既往发表的研究一致），其中IHC 3+和IHC 2+/ISH+的平均pCR率分别为56%和23%。HER2阳性患者中，ER阳性与pCR率较低显著相关（pCR率为33%，无反应率为67%）；在IHC 3+的乳腺癌患者中，ER状态与pCR率之间无显著相关性，而在IHC 2+/ISH+的患者中，ER阴性与pCR率增加显著相关（P < 0.001）。在IHC 2+/ISH+肿瘤中，接受新辅助化疗的pCR率为13%，而IHC 3+的患者pCR率为39%。在接受抗HER2治疗后，IHC 3+患者的pCR率增加至57%，而IHC 2 + /扩增患者仅为21%。

多因素逻辑回归模型显示，IHC 3+是pCR的独立预测因子，超过HER2基因扩增水平（OR 18.00，P = 0.004）。此外，组织学分级为3级（OR 3.12，P = 0.001）和ER阳性（OR 0.35，P = 0.001）也是pCR的独立预测因子（图2）。

图2. 多变量Cox回归模型的森林图显示，不同HER2表达水平的pCR率的独立预测因素

3.不同HER2阳性组的生存结局

在未接受治疗（未接受抗HER2治疗）患者中，IHC 3+组的中位BCSS明显短于IHC 2+/ISH+组（84个月 vs 119个月，P=0.01）。在抗HER2治疗后，IHC 3+组的中位BCSS增加到110个月，接近IHC 2+/ISH+组（P=0.23）。在IHC 3+的乳腺癌患者中，抗HER2辅助治疗联合化疗显著提高10年无疾病生存率（BCSS：P<0.001；DMFS：P=0.006）。然而，在HER2 IHC 2+/ISH+肿瘤中，未观察到显著差异（BCSS：P=0.08；DMFS：P=0.14）（图3-4）。

图3. 抗HER2辅助治疗联合化疗后，IHC 3+组的BCSS和DMFS显著增加，且BCSS的改善与ER表达水平无关

根据ER表达水平进行分层时，IHC 2+/ISH+且ER阴性患者接受抗HER2辅助治疗联合化疗的预后有所改善（BCSS：P=0.02）。但在IHC 2+/ ISH+且ER阳性患者中未观察到类似的结果（BCSS：P=0.47）（图4）。与此相反，IHC 3+的患者中，无论ER表达水平如何，均观察到抗HER2治疗与生存期改善的相关性（BCSS：ER阴性：P<0.001，ER阳性：P=0.005）（图3）。

图4. IHC 2+/扩增组的生存期在抗HER2治疗后未见明显改善，但ER阴性组的BCSS有所提高

4.HER2阳性IHC亚型的分子特征及其对治疗反应的影响

通过生物信息学分析确定在HER2两个IHC亚型（IHC 3+和IHC 2+/ISH+）以及IHC 2+/ISH-肿瘤中驱动HER2信号通路和对曲妥珠单抗治疗反应的基因。与IHC 2+/ISH+肿瘤相比，HER2信号通路基因在IHC 3+肿瘤中显著富集（图5），但这些基因的表达差异在两个IHC亚型之间并不显著。

图5. 用于确定HER2两个IHC亚型之间HER2致癌信号通路基因差异表达的流程图

a：从GEO数据集中提取原始数据，进行生物信息学分析以确定负责HER2致癌通路和对治疗发生反应的基因。b：与HER2 IHC 2+肿瘤相比，IHC 3+肿瘤的HER2信号通路基因显著富集，与扩增状态无关。c、d：无监督聚类分析和热图展示了HER2阳性亚型中HER2致癌通路基因的表达情况。

在IHC 3+和IHC 2+/ISH+组间对曲妥珠单抗治疗耐药基因进行差异分析，发现了82个基因；其中，50个基因在IHC 2+/ISH+组中显著上调。通过在线数据库检测这些基因的预测效度，发现12个基因与HER2阳性乳腺癌抗HER2治疗无病理反应显著相关。与IHC 3+相比，ER信号通路基因在IHC 2+/扩增组中显著富集（P=0.008，图6）。

图6. 在HER2阳性的两个IHC亚型中，ER信号基因分布情况及对抗HER2治疗反应的影响

a：热图显示了HER2 IHC 3+和IHC 2+/扩增亚型中ER信号通路基因的无监督聚类和分布，其中在IHC 2+/扩增亚型中显著表达（P=0.008）。b：主成分分析（PCA）显示大多数ER阳性肿瘤属于HER2 2+/扩增亚型。c：可视化图表明了ER阳性在HER2阳性 IHC 分类中的重要性。HER2 IHC 3+主要依赖于HER2致癌信号通路，因此抗HER2治疗的有效性取决于阻断该通路（如图左侧所示）。相反，在HER2 IHC 2+扩增肿瘤中（如图右侧所示），ER信号通路仍然活跃，癌细胞逃避了抗HER2干预的抑制作用，维持其增殖

讨论与思考

HER2阳性乳腺癌患者对HER2靶向治疗的应答，无论是考虑蛋白表达还是基因扩增水平，仍有待确认哪个是关键驱动因素。大多数抗HER2靶向治疗是直接与HER2蛋白产生作用，且在IHC 0或1+以及ISH阴性的乳腺癌患者中未观察到明显的治疗应答，而IHC结果和HER2基因拷贝数之间存在高度一致性[3]。HER2 IHC 3+与HER2基因高水平扩增之间存在高度相关性，这可能解释为什么大多数高扩增水平的病例对HER2靶向治疗反应良好。主要分歧发生在HER2 IHC 2+肿瘤中，这些肿瘤通常表现为基因扩增水平接近临界值。基于IHC与ISH状态的相关性以及这些IHC亚型的分子特征尚未明确，本研究旨在阐明这些亚型中抗HER2治疗反应以及相关的临床生物学特征和分子机制。

在新辅助治疗中，本研究显示，HER2阳性乳腺癌患者使用抗HER2治疗联合化疗的总pCR率为36%。然而，根据IHC进行分层时，IHC 3+患者的pCR率显著高于IHC 2+/扩增的患者。当比较所有HER2 IHC亚型时，高HER2基因扩增状态与高pCR显著相关。然而，当考虑HER2 IHC亚组时，HER2基因扩增水平和pCR率的相关性消失。在本研究中，HER2蛋白过表达（IHC 3+）是pCR的独立预测因子，而不同蛋白表达水平的HER2基因扩增则不是。这些结果表明，HER2蛋白过表达是抗HER2治疗反应的一个强有力的预测因子。其他研究也表明，相比HER2蛋白过表达患者，HER2非过表达但HER2基因扩增的患者pCR率更低（17% vs 66%）[4,5]。

HER2蛋白过表达与抗HER2治疗反应之间的强相关性可能反映了HER2信号通路是由HER2蛋白过表达驱动，而不仅仅是由HER2基因扩增导致。因此，HER2蛋白表达处于临界水平的患者对针对HER2信号通路的治疗反应相对更有限，这些患者接受化疗联合抗HER2治疗的临床反应与HER2 IHC 2+/ISH-的患者仅接受化疗相比无显著差异。在III期CLEOPATRA研究中，HER2 IHC 3+与生存率提高相关[6]。这与本研究一致，与HER2 IHC 2+/ISH+乳腺癌患者相比，HER2 IHC 3+的患者在延长BCSS和DMFS方面更受益于抗HER2治疗。

与传统抗HER2治疗药物不同，HER2靶向ADC药物通过与肿瘤表面表达HER2的靶抗原结合，将细胞毒药物递送至表达HER2的肿瘤细胞中，抗肿瘤作用并不完全依赖于对HER2信号通路的阻断。III期KATHERINE研究显示，具有HER2表达异质性的患者（主要在HER2 IHC 2+中明显）在T-DM1组中的IDFS率与均一表达的患者（主要在HER2 IHC 3+中）相比非常接近（分别为89%和88%），而在曲妥珠单抗组中HER2表达异质性的肿瘤则获益较少[7]。但T-DM1的连接子不可裂解，不能对周围的HER2阴性细胞发挥抗肿瘤作用。而新一代ADC药物T-DXd等部分解决了这一问题，不仅在HER2阳性乳腺癌中展现强效抗肿瘤作用，而且在HER2低表达（IHC 1+、IHC 2+/ISH-）乳腺癌中也取得良好疗效，且这两种IHC亚型的结局相似[8,9]。

基于这些证据和本研究的结果，支持在治疗决策中考虑HER2 IHC亚型对抗HER2治疗的反应差异，并且可在IHC 2+/ISH+乳腺癌患者中开展进一步研究探索HER2靶向ADC药物相比曲妥珠单抗或其他HER2靶向药物的差异。

参考文献：

[1]Atallah NM, Alsaleem M, Toss MS, et al. Differential response of HER2-positive breast cancer to anti-HER2 therapy based on HER2 protein expression level. Br J Cancer. 2023 Nov;129(10):1692-1705.

[2]Katayama A, Miligy IM, Shiino S, et al. Predictors of pathological complete response to neoadjuvant treatment and changes to post-neoadjuvant HER2 status in HER2-positive invasive breast cancer. Mod Pathol. 2021 Jul;34(7):1271-1281.

[3]Dybdal N, Leiberman G, Anderson S, et al. Determination of HER2 gene amplification by fluorescence in situ hybridization and concordance with the clinical trials immunohistochemical assay in women with metastatic breast cancer evaluated for treatment with trastuzumab. Breast Cancer Res Treat. 2005 Sep;93(1):3-11.

[4]Krystel-Whittemore M, Xu J, Brogi E, et al. Pathologic complete response rate according to HER2 detection methods in HER2-positive breast cancer treated with neoadjuvant systemic therapy. Breast Cancer Res Treat. 2019 Aug;177(1):61-66.

[5]Xu B, Shen J, Zhang L, et al. HER2 protein expression level is positively associated with the efficacy of neoadjuvant systemic therapy in HER2-positive breast cancer. Pathol Res Pract. 2022 Jun;234:153900.

[6]Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020 Apr;21(4):519-530.

[7]Denkert C, Lambertini C, Fasching PA, et al. Biomarker Data from the Phase III KATHERINE Study of Adjuvant T-DM1 versus Trastuzumab for Residual Invasive Disease after Neoadjuvant Therapy for HER2-Positive Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2023 Apr 14;29(8):1569-1581.

[8]Cortés J, Kim SB, Chung WP, et al. Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 24;386(12):1143-1154.

[9]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

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审批编号：CN-125938 有效期至：2024-12-5

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