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转自：医学界
撰文 | 燕小六
老药“阿那曲唑”于近日获批最新适应证。根据英国药品和保健产品监管局（MHRA）声明，绝经后有中度或高度乳腺癌风险的女性可以口服该药，以预防乳腺癌。使用方法为每日一次、每次1mg（片剂），连服5年。
“我国针对部分高风险女性，也会建议超适应证口服药物预防，可及性高。但碍于预防效用、毒副作用等，患者接受度不高。”中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家、内科乳腺病区主任王树森告诉“医学界”。
根据英国官方统计，前述方案适用于28.9余万名绝经后女性，其中大部分人有乳腺癌家族史。假设1/4适宜人群按医嘱使用，每年可预防新发乳腺癌约2000例，由此节省英国医疗开支达1500万英镑（约合人民币1.3亿元）。
口服5年，乳腺癌风险减半
阿那曲唑在临床使用已超20年。上海交通大学医学院附属新华医院乳腺外科学科带头人韩宝三告诉“医学界”，该药是激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗的标准药物之一，属于芳香化酶抑制剂（AI），能抑制女性体内雌激素合成。“它能在癌细胞病变前或刚启动病变时，就把它给杀死了。”
根据MHRA声明，本次阿那曲唑新增适应证，是基于IBIS-Ⅱ长期研究。《柳叶刀》发布结果显示，研究于2003年2月2日到2012年1月31日间，共招募3864名女性，按1:1随机分入阿那曲唑组（口服，每日1mg）和安慰剂组。中位随访131个月（IQR 105-156）后，阿那曲唑组的乳腺癌发生率下降49%。在降低乳腺癌死亡风险方面，治疗组和安慰剂组没有显著差异。此外，用药组的其他癌症发生风险也有所下降，达28%，主要是非黑色素瘤皮肤癌等发病减少。
进一步分析显示，口服阿那曲唑预防乳腺癌，具有时间效应。在服药的5年中，用药组的患癌风险降幅最大，达61%。在随后停药的7年内，预防效果有所下降但仍然显著，乳腺癌风险可降低36%。
针对不同类型乳腺癌，阿那曲唑的预防效果略有差异。其中，获益最大的是激素受体阳性的乳腺导管原位癌，风险降幅达78%。浸润性激素受体阳性乳腺癌和乳腺导管原位癌风险分别下降54%和59%。
阿那曲唑的安全性较高。服药5年间，治疗组和安慰剂组的依从性分别为74.6%和77.0%。这表明副作用没有影响女性用药。随访显示，它没有明显增加骨折、心脏疾病等长期风险，也没有明显影响子宫内膜癌发病风险。
吃药防癌，获益大、风险也高
受访者都告诉“医学界”，口服预防乳腺癌的药物不止阿那曲唑。他莫昔芬、雷洛昔芬等也存在令人信服的证据。
他莫昔芬和雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂，在乳腺组织中有抗雌激素作用，能减少上皮细胞增殖。2017年，英国开通相关药物“超适应证”申请渠道。2019年9月，美国预防医学工作组（USPSTF）发布《药物降低乳腺癌风险》称，他莫昔芬、雷洛昔芬分别能降低31%和56%的乳腺癌风险。
“基于一些大规模研究，不少国内外的指南都建议，前述药物可用于预防高风险人群的乳腺癌。”王树森说。他参与编写的《中国女性乳腺癌预防专家共识》（以下简称《共识》）有“药物预防”章节，就提到上述药物。
王树森介绍，月经状态是影响药物选择的重要因素。无论绝经前还是绝经后，都可以使用他莫昔芬。阿那曲唑则适用于绝经后人群。
“需要注意的是，口服药防癌一定强调‘高风险’，这样才有价值。”王树森解释，一方面，用药并非100%杜绝。在适应人群中，它能降低约40%的乳腺癌风险。
另一方面，这需要长期用药。根据美国USPSTF建议，他莫昔芬也是每天一次、连续使用5年。
更重要的是，用药存在一定的毒副反应。以阿那曲唑为例，用药后24小时内，全身雌激素水平能骤降约70%。这可能引起潮热等更年期相似症状。有些症状或持续几天或几周，也有的会长期存在。它还可能导致胃肠道症状和肌肉骨骼疼痛，增加骨折风险。
而长期使用他莫昔芬和雷洛昔芬，会增加静脉血栓栓塞症和子宫内膜癌风险。前者引起的血栓栓塞事件高于后者。
美国USPSTF估算，在服药的5年内，每千名乳腺癌高风险的女性或发生浸润性乳腺癌23.5例，即用药能减少7-9人患病。同期，每千人中会有4-7人发生血栓，且每千名服用他莫昔芬的女性中，或出现4例子宫内膜癌。
“对女性来说，这只是在用一个风险替换另一个风险。”有媒体报道，2018年一项调查表明，仅1/7受访者愿意用药预防乳腺癌。超过一半的女性担心由此而生的长期后果和副作用。
“我们可以用抽奖，来理解高风险女性患癌这件事。你买两张彩票，抽中大奖的几率是不是增加一倍？但实际上，绝对值还是低的。”韩宝三说，当绝对获益比有限、并发症比例高，医患双方都会更慎重地考虑、选择。
谁适合口服防癌？
多名专家表示，介于医生认知、民众接受度、治疗费用、获益比等，国内健康但高风险女性使用口服药预防乳腺癌的例数非常少。
问及国内口服药物预防乳腺癌的开展状况时，韩宝三表示暂无这样的横断面调查，印象中只有个别医生在使用。一般，都是癌症患者防复发或转移采用。包括非浸润性乳腺癌行广泛切除后，医生会建议绝经后女性口服他莫昔芬或雷洛昔芬降低风险。或者，接受一侧全乳切除术的导管内癌者可以在术后通过口服他莫昔芬或雷洛昔芬，降低对侧乳腺癌风险。
王树森介绍，口服药防癌需具体情况具体分析。“《共识》提到乳腺癌风险评估模型，量化相关高危因素，通过数值评估患癌风险，以进行分层管理。”
根据《共识》，该模型是来自哈佛大学队列研究的Gail模型，包含多种乳腺癌风险因素，如：年龄、乳腺疾病史、家族史、初潮年龄、初产年龄、乳腺活检情况、种族等，可用于评估个人5年内及终生的乳腺癌发病风险。
韩宝三也是《共识》专家组成员。他介绍，中国乳腺癌高危人群的定义包括4点。第一，明确的乳腺癌遗传倾向，即有一级亲属50岁前患乳腺癌或卵巢癌、≥2个二级亲属患乳腺癌或卵巢癌；一级亲属携带BRCA突变型基因；第二，既往经乳腺活检证实为不典型增生或小叶原位癌的患者；第三，30岁前有胸部放疗史；第四，Gail模型评估的高危人群（≥1.67%）。
王树森表示，明确携带BRCA突变型基因的高风险人群，也可以考虑手术预防性切除。“在我们的实践中，这部分患者具有一定比例。”
2019版USPSTF药物预防建议给出两条简化版“推荐标准”。第一，推荐临床医师向≥35岁、乳腺癌风险较高且药物不良反应风险较低的女性，提供减少乳腺癌风险的处方药，包括他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑等。证据等级为B。
第二，不推荐≥35岁、乳腺癌风险无增加的女性常规服用前述减少乳腺癌风险的处方药。证据等级为D。
“更现实的情况是，中国的早期诊断率仍然较低。”韩宝三是“粉红丝带公益行”项目发起人、理事长。他认为，我国偏远地区的乳房健康知晓率仍然较低。很多人从发现乳腺异常到确诊，可能会耽搁数月甚至数年。当下，口服药防癌的社会经济学效益不如科普、提高防癌意识，定期体检、实现早诊早治等。
王树森也感觉到这种地区差异。“我国乳腺癌发病率处于快速上升期，每年绝对新发病例数超过40万以上。我们需要不断推广科普工作，提高民众的防癌、抗癌意识。这才能最终扭转乳腺癌发病率逐年升高的现实。”
指导专家
王树森中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家、内科乳腺病区主任
韩宝三 上海交通大学医学院附属新华医院乳腺外科学科带头人
资料来源：
1.MHRA authorises enzyme inhibitor Anastrozole to prevent breast cancer in post-menopausal women. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency
2.Use of anastrozole for breast cancer prevention (IBIS-II): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet. 2020 Jan 11;395(10218):117-122.
3.Beliefs About Medication and Uptake of Preventive Therapy in Women at Increased Risk of Breast Cancer：Results From a Multicenter Prospective Study. Clinical Breast Cancer. Doi:10.1016/j.clbc.2018.10.008
来源：医学界
责编：田栋梁
编辑：赵 静
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