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PD-1江湖：春秋战国已过，谁是秦？谁是汉？创新药震荡期药物决策洞察
E药经理人
前文分析了中国创新药第一震荡期的表现、成因、对策，并且聆听了国内Biotech公司直面震荡期理性、乐观、自信的声音。然而，认知不易行动更难，中国Biotech公司如何在以me-too药物和fast-follow模式为主的环境下取得竞争优势？本篇围绕中国创新药的热门靶点赛道，洞察中国Biotech公司的研发与商业化决策。
PD-（L）1药物市场的春秋战国
“东周分两段，春秋和战国”，这用来形容国产PD-（L）1药物市场恰如其分，第一梯队的君实、信达、恒瑞、百济主导了春秋时期，而后续梯队的康方、誉衡、汉霖、康宁杰瑞、基石、乐普则纷纷进入了战国时代。PD-（L）1开启的肿瘤免疫治疗时代，叠加中国的强大创新活力迸发出全球创新药发展史上的空前热潮。
2014年，FDA批准了全球首款和第二款PD-1单抗：默沙东（MSD）的Keytruda和百时美施贵宝（BMS）的Opdivo。国内第一梯队快速跟进，在2016年相继提交IND申请，与海外快跟者不遑多让，但是临床推进较快，同时得益于附条件批准，早于海外快跟者获批上市。这说明中国药监基于科学的包容态度，也体现出国内药企在推进项目时投入资源到位，从侧面反映出决策的意义。
图表1． 全球部分早期PD-（L）1单抗的研发及审批时间节点
来源：公开信息，E药产业研究院
案例一
信达立项的决心与坚持
2012年，时任信达董事长兼CEO俞德超首次提出PD-1项目立项，虽然未获得董事会同意，但凭决心与市场判断持续游说一年，最终赢得通过。在临床阶段，信达选择了相对较大的适应症经典霍奇金淋巴瘤（cHL），并且为了在PD-1上和礼来达成合作，更是决定战略性放弃了一款候选产品。2018年底，信达的PD-1药物达伯舒（信迪利单抗）成功获批上市，在2019年即成为销售额超10亿元的大品种。在2019年国家医保谈判中，达伯舒降价64%成为唯一纳入国家医保的PD-1药物，在2020年实现销售额翻倍。信达的研发与商业化成功与管理层的立项决心、持续的战略量化以及关键的决策判断密不可分。
案例二
恒瑞结合自身优势高举高打
恒瑞的艾瑞卡（卡瑞利珠单抗）是第三个上市的国产PD-1药物，业界普遍预计其价格会对标君实、信达的竞品，或者更低以抢占市场。但时任恒瑞董事长孙飘扬并未按照市场猜想出牌，而是坚持与企业竞争优势高度匹配的“高定价”策略，高举高打，从而一举成为国产PD-1销冠。同时，恒瑞也推出了符合民情的赠药计划，对于符合援助计划的人群，将年治疗费用控制在12万元/年以内，在享受新产品落地红利的同时，也照顾了社会弱势群体。
PD-1药物在问世之初，由于学术推广及进院都皆需时日，超适应症（off-label）使用情况较多，因此短期内企业的销售能力会比产品低价更具有优势，而恒瑞的销售能力毋庸置疑在国内领先。恒瑞凭借专科药和先前上市的创新肿瘤药，通过多年耕耘构建起全国医药销售网络。此外，每年仍要花费约1/3的营收作为销售费用，年报显示2015年至2020年销售费用从35.25亿元飙升至98.03亿元。同时，销售员工数量也在逐年递增，打造遍布全国市场的“销售铁军”。从2015年末的5491人上升至2020年的1.7万人，5年复合增长率高达26%。
在强大销售网络的支持下，艾瑞卡2020年销售额几乎达到惊人的50亿元。当然，恒瑞对销售网络的布局一以贯之，但在当时PD-1虎狼环伺的竞争格局中，能做出“高举高打”的决策实属不易，相信这其中少不了管理层的大局观、对企业整体的把控与决策胆识。
图表2：恒瑞医药销售费用及销售人员数量的增长（2015-2020）
来源：公司年报，E药产业研究院
案例三
君实在困境下的艰难变革
作为首个国产PD-1药物拓益（特瑞普利单抗）的持有者，君实生物为弥补商业化短板，在内部自建营销团队的同时与外部达成营销合作。2021年，君实授予阿斯利康拓益在中国大陆地区后续获批上市的泌尿肿瘤领域适应症的独家推广权，以及所有获批适应症在非核心城市区域的独家推广权。君实继续负责核心城市区域除泌尿肿瘤领域适应症之外的其他获批适应症的推广。君实看中的是阿斯利康在中国深耕多年所积累的广覆盖的渠道网络，尤其是在县域市场的推广能力。同时，与阿斯利康的合作为后续产品出海提供了品牌背书。
不巧的是，阿斯利康中国的县域团队在2021年经历了管理团队的变化，以及部分业务架构的调整，包括将及县业务拆分出的及县肿瘤业务并入肿瘤事业部。面对商业化合作伙伴团队调整，4款国产PD-1在国家医保同台竞技，以及自身营销团队逐步发展，君实生物CEO李宁最终决定终止与跨国大药企的合作。2022年初，君实生物宣布与阿斯利康解约，收回原协议约定的特瑞普利单抗注射液推广权，结束了近10个月的合作关系。加之FDA拒绝或延迟批准国产创新药使出海前景蒙尘，这似乎预示君实为PD-1全力冲刺出海按下了暂停键，但也为君实加速走上培养本土商业化团队的道路提供了新的动力和机会。
案例四
后来者康方秉持更开放的合作姿态
在国内PD-（L）1药物这条内卷之路上，医保降价对市场空间的压缩使后来者的处境变得十分尴尬，其中就包括了第二梯队的康方生物。康方生物CEO夏瑜，虽然充分了解PD-1药物的商业化压力，仍然凭借差异化布局与商业化合作的双轮策略，开创了属于自己的天地。
2021年8月，康方生物与中国生物制药共同开发的PD-1单抗安尼可（派安普利单抗）获批上市。康方生物采取低价策略，直接锚定医保报销后PD-1的价格，以减少医保内竞品对销售的影响。在4款国产PD-1全部进入医保的背景下（年治疗费用：恒瑞5.1万元、百济5.2万元、君实5.6万元，信达9.8万元），患者每年自费的部分在2万元以内，而安尼可在赠药计划和援助计划下，给出的两年封顶治疗费用为3.9万元。
另外，合作方中国生物制药利用强大的销售网络，积极开展学术推广。安尼可作为唯一采用IgG1亚型并进行Fc段改造的新型PD-1单抗，抗原结合解离速率更慢，具有独特的结合表位。这些特点使安尼可更有效持久地阻断PD-1/PD-L1结合，能够更有效增强免疫治疗疗效，且减少免疫相关不良反应，从而提升安全性。
凭借这样的双轮策略，根据2021年报显示，安尼可取得了不俗的成绩，半年时间便创造了超2亿元的销售额，惠及17000多名患者。正是通过对产品差异化的理解及市场的分析，面对PD-（L）1药物高度竞争的市场时，康方生物才能够做出最符合公司最大利益的决策。
结语及展望
随着PD-（L）1药物适应症的不断拓展，以及药物联用的多样化探索，市场空间正在逐步打开，市场上又涌入了新一批PD-1产品，如康宁杰瑞/思路迪的恩沃利单抗、誉衡药业的赛帕利单抗、复宏汉霖的斯鲁利单抗等。在国内PD-（L）1药物市场内卷的情况下，仍然不乏后来者寻求突破的脚步。
中国PD-（L）1研发潮导致研发资源的争抢，不但推高了研发费用，而且挤占其他创新药的研发资源。PD-（L）1上市潮带来同质化产品价格战，虽然低价影响商业价值兑现，但是提升了可及性和可负担性。PD-（L）1热潮使中国一批创新药企丰富了经验、建立了设施、锻炼了人才、拥有了基石，推动中国创新药向更高水平迈进。
责任编辑：常福强
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