不可成药→明星靶点→大厂退货，SHP2抑制剂的未来在哪里？|肿瘤_新浪财经

转自：药时代

作者｜徐莉莎

关于SHP2，想必大家不太陌生，自1993被发现，SHP2被认为是不可成药靶点，这是因为SHP2抑制剂根据作用位点不同可分为两大类：作用于催化位点的抑制剂和作用于变构位点的抑制剂。

早期SHP2抑制剂的研发主要集中在催化位点，但靶向催化位点的SHP2抑制剂存在过保守、透膜性差等缺点，历经十几年，科学家们依旧没能攻克这一难关，因此SHP2被贴上了“不可成药”的标签。

直到2016年，诺华在《Natrue》上公布了首个针对SHP2的变构抑制剂SHP099，将研究重点转向SHP2的变构模式，改变了以往针对蛋白磷酸酶催化域的设计策略，由此开启了SHP2抑制剂研究的新里程（维权）。

从“不可成药靶点”一跃成为“明星靶点”，SHP2一时风光无限，众星捧月，目前已发展成为国内外药企争相布局的领域。如：赛诺菲、Revolution、诺华、艾伯维、加科思、诺诚健华、苏州勤浩医药等。其中，国内进展最快的是加科思的JAB-3068和JAB-3312。

据药智网统计，目前针对SHP2小分子抑制剂有：上市和三期暂无，II期临床药物4款，I期临床药物4款，临床前药物8款。此外，多个研究机构已开始布局SHP2降解剂的开发。

图注：药智网关于SHP2的相关临床数据

表1：专利中的代表化合物及其SHP2抑制活性(来源：药咖荟)

何为SHP2？

SHP2，也称为PTPN11，是一种磷酸酶，能够对底物蛋白去磷酸化，是调控细胞功能的重要分子。细胞内蛋白磷酸化是翻译后修饰的重要步骤，几乎参与并调节了所有的生物学过程，SHP2作为包括Ras-Raf-MEK-ERK、JAK-STAT、PI3K-AKT-mTOR和PD-1/PD-L1通路在内的多种信号通路的汇聚节点，其过度活化与癌症和自身免疫性疾病的发生密不可分，从2019年的全球肿瘤发病数据估算，全球120万晚期实体瘤者有望从SHP2抑制剂单药疗法中受益。此外，SHP2抑制剂已显示出与多种靶向疗法和免疫疗法有协同作用，如靶向KRAS、EGFR、ALK、PD-1等。

图注：蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP2）参与多项信号通路，Science Mission

SHP099→TNO155：诺华走在前列

SHP099：诺华公司于2016年《nature》发布的全球首款SHP2变构抑制剂，SHP099可同时结合N-SH2、C-SH2和PTP结构域界面并与这三个结构域中的关键氨基酸残基产生氢键相互作用。

TNO155：进展最快，首款进入临床开发的SHP2变构抑制剂，在SHP099基础上优化所得（提升理化性质，降低光毒性），该药物已经进入Ⅱ期临床试验。

临床前实验表明：

①SHP099在多种肿瘤模型中都得到了积极的结果。口服或腹膜内注射SHP099会减少几种负瘤小鼠（CT26，MC38结肠癌和4T1乳腺癌）的肿瘤增长。因此，SHP099的抗肿瘤效应可能归因于免疫细胞。

②进一步研究表明，在肿瘤或者髓系细胞中SHP2的缺失或者抑制都会影响CD8+T细胞在肿瘤中的浸润。这也为SHP099治疗肿瘤开发了一条新思路，即与抗免疫检查点药物联合治疗肿瘤。研究表明，相比于放疗与抗PDL1的联合疗法，口服SHP099加放疗加抗PDL1三联治疗可以更为明显的控制344SQ非小细胞肺癌和PANC-02胰腺癌的发展并且提高生存率。

③SHP2抑制剂的应用不仅局限于单用或者与抗免疫检查点治疗的联用，KRAS-G12C抑制剂与SHP099的联用也会显著提高某些肿瘤（携带KRASG12C突变）的抗肿瘤免疫效应。其原因可能是因为SHP099可以增加KRAS的GDP占有率，促使G12C抑制剂更加有效地靶向GDP-KRAS-G12C。

基于这些基础性研究成果，诺华公司大力推进TNO155（SHP099优化产物），开展了共计8项联用试验，其中4款KRASG12C抑制剂，其他与SHP2相关靶点药物包括EGFR抑制剂（Nazartinib，I期）、BRAF抑制剂（Dabrafenib，Ib期）、MEK抑制剂（Trametinib，Ib期）、ERK抑制剂（LTT462，Ib期）和抗PD-1抗体（Tislelizumab或Spartalizumab，I/II期）等，布局了结直肠癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、肺癌等多种适应症。

临床项目受理：诺华全力推进TNO155临床试验（药智网）

临床项目招募：诺华全力推进TNO155临床试验（clinicaltrials.gov）

至于为什么诺华开展的都是联合实验，这要追溯到2021年ASCO上，诺华披露了TNO155实体瘤适应症的首次人体开放标签剂量递增/扩增试验（NCT03114319）：截至2020年10月，试验共纳入118名受试者，SD达20%，中位SD持续时间为4.9个月。92%的受试者（109/118）退出了试验， 5%（6/109）出现3级及以上不良事件包括血小板计数下降（4%）、腹泻（3%）、中性粒细胞计数下降（3%）等。总体来说，TNO155单药治疗实体瘤疗效并不乐观，但好在安全性和耐受性数据处于可控合理范围，考虑到SHP2抑制剂单药疗法十分有限，这也是之后的临床试验都是联合治疗的缘由。

图注：2021 年 ASCO 年会报告相关部分内容

RMC-4630：

赛诺菲与Revolution Medicines四年后分手

任何药物研发都不是一帆风顺， 2022年12月，赛诺菲在与Revolution Medicines共同开发SHP2靶点四年后选择放手，归还当年重金买下的RMC-4630（5000万美元预付款并获超过5亿美元的里程碑付款）。一时让已经纷纷入局SHP2变构抑制剂的药企们懵了方向。

图注：Revolution Medicines宣布赛诺菲已退还RMC-4630事宜

“我们仍致力于RMC-4630作为一种潜在重要的RAS伴侣抑制剂进行研究，我们专注于RAS依赖型癌症的新靶向治疗，并完全打算按照计划继续进行第2阶段临床试验，以评估RMC-4630与Sotolasib联合治疗携带KRAS G12C突变的NSCLC患者。” Revolution Medicines首席执行官兼董事长Mark a.Goldsmith博士表示会继续单方面推进RMC-4630临床试验。

是什么原因让赛诺菲突然放手正大红大紫的明星靶点SHP2？官方并未过多说明，我们不妨从已公布的临床试验寻找踪迹。

2022年7月14日，安进在WCLC大会上公布了KRAS G12C抑制剂Lumakras联合RMC4630的Ⅰb期临床数据。结果显示，联合疗法的效果并未较Lumakras单药展现出优越性。

2022年，Revolution Medicines在第二季度财报中表示，在RMC-4630与考比替尼联用治疗非小细胞肺癌的Ib/II期研究（n=25）中，仅1例患者实现部分缓解。考虑到其临床益处不显著，Revolution Medicines决定终止开发该联合疗法。（来源：医药魔方）

JAB-3312和JAB-3068：加科思

加科思目前是走在了SHP2抑制剂研发行业的前列国内玩家，其开发的JAB-3312和JAB-3068（SHP2的选择性变构抑制剂）是全球第二个获得美国FDA批准进入临床开发的同类项目。这两个项目均已获得美国FDA用于食道癌（包括食管鳞癌）治疗的孤儿药认定。

2020年6月1日，加科思宣布与艾伯维签订了一项全球战略合作协议，双方将共同开发和商业化SHP2抑制剂。

值加高兴的是，加科思的JAB-3312已经完成了升级，属于第二代SHP2抑制剂，具有比第一代分子更高的活性。在SHP2酶活性检测中（见表1），JAB-3068的IC50为25.8nM，而JAB-3312的IC50为1~2nM，相差近20倍。

在加科思王印祥博士最近的一次专访中，他明确了Revolution、诺华的SHP2及加科思的JAB-3068都是第一代抑制剂，而公司的JAB-3312分子是第二代抑制剂，第二代的活性比第一代强20倍。从目前临床上的用量来看，二代分子JAB-3312是一代的二十分之一，加科思正专注于推进二代分子JAB-3312。

目前来看，JAN-3312不仅用药剂量更小，并且可以采用非间歇性给药模式，使得JAB-3312具备提升药效和降低毒性等优势，具备更高成药性的可能。

图注：加科思药物管线

其他磷酸酶的选择性变构抑制剂

随着人们对磷酸酶领域进一步的探索，曾经“不可成药”的靶点也逐步走向应用，惠及人类。而变构磷酸酶调节剂的发现无疑是其中最具影响力的事件之一。除了我们在上文所描述的SHP2变构抑制剂，针对不同磷酸酶的选择性变构抑制剂也极具应用价值和治疗潜力。“

图注：选择性变构磷酸酶调节剂研发状况（部分）

从“不可成药”到“明星靶点”，再到“大厂退货”，SHP2抑制剂厚积薄发且前路未卜，目前加科思的JAB-3312完成了迭代升级，有望在该领域成为first-in-class，我们期待其为中国创新药“License out”项目添砖加瓦！

参考文献

1.Hunter T. The genesis of tyrosine phosphorylation. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 May 1;6(5):a020644. doi: 10.1101/cshperspect.a020644. PMID: 24789824; PMCID: PMC3996475.

2.Tonks NK. Protein tyrosine phosphatases--from housekeeping enzymes to master regulators of signal transduction. FEBS J. 2013 Jan;280(2):346-78. doi: 10.1111/febs.12077. Epub 2013 Jan 17. PMID: 23176256; PMCID: PMC3662559.

3.Stanford SM, Bottini N. Targeting protein phosphatases in cancer immunotherapy and autoimmune disorders. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jan 24:1–22. doi: 10.1038/s41573-022-00618-w. Epub ahead of print. PMID: 36693907; PMCID: PMC9872771.

4.各大公司官网、财报

封面图来源：123rf

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