粤开证券：Yescarta有望成为国内首个获批上市的CAR-T细胞疗法|生物_新浪财经

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摘要

CAR-T细胞概念

CAR-T细胞是经过基因工程改造以表达靶向特定抗原的嵌合受体的T细胞。CAR-T细胞是经基因改造的T细胞，配备有嵌合抗原受体（CAR），它能使T细胞识别并消灭表达相应抗原的细胞。

全球上市CAR-T细胞疗法

全球共5款CAR-T细胞疗法获批上市，包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。

Yescarta有望成为国内首个获批上市的CAR-T细胞疗法，复星医药(02196)旗下的复星凯特拥有其大中华区权益。

Abecma是全球首款获批上市BCMA CAR-T疗法，根据目前已披露的临床数据，ORR和CR率较创新双抗及ADC疗法存在显著优势。

国内CAR-T细胞疗法进展

尽管国内目前尚无CAR-T产品获批上市，但CAR-T产品的研发热情极高，已有335个正在进行的CAR-T临床试验，其中临床居前的包括传奇生物、药名巨诺（02126）、复星凯特、科济生物等，涉及的靶点包括CD19、BCMA、CD4等血液肿瘤靶点及Claudin 18.2、GPC3、MSLN等实体瘤靶点。

传奇生物（LEGN.US）：传奇生物拥有7款处于临床阶段的CAR-T细胞疗法。其中，JNJ-4528是传奇生物与强生(JNJ.US)联合开发的一款靶向BCMA的CAR-T产品，已于2020年12月向FDA递交了BLA申请，有望于2021年Q3-Q4上市。

复星凯特：复星凯特生物为复星医药与美国Kite Pharma(KITE.US)的合营企业。2020年2月，复星凯特向NMPA递交Yescarta的上市申请，用于治疗DLBCL。

科济药业(02171)：科济药业是一家专注于研发治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法公司。公司目前拥有四款处于临床阶段的CAR-T产品，其中CT053为一款靶向BCMA的CAR-T产品，目前处于Ⅱ/Ⅲ期，有望成为安全性最高的BCMA CAR-T产品。

本文作为CAR-T深度报告系列的首篇，简要概述国内CAR-T产品的临床进展，国内企业CAR-T细胞疗法临床数据梳理及对比分析请关注《CAR-T深度报告（二）：国内CAR-T细胞疗法梳理》。

药物研发不及预期，商业化不及预期，研发同质化风险

一、CAR-T细胞疗法

（一）CAR-T的概念

简而言之，CAR-T即CAR与T细胞的组合。CAR全称Chimeric Antigen Receptor，即嵌合抗原受体，是与抗原识别结合域融合的T细胞受体（TCR）的嵌合分子。尽管CAR-T细胞具有天然的TCR，但主要通过CAR受体识别其他细胞表面的特定抗原。因此，与TCR介导的识别不同，CAR的抗原识别不依赖主要组织相容性复合物（MHC），因此可以减轻T细胞受体（TCR）诱导免疫的局限性。

自体CART细胞的制备首先须从患者外周血中取出T细胞，通过离心去除粒细胞集落刺激因子（GCSF），有研究表明粒细胞集落刺激因子可能干扰T细胞的增殖和表达。其次通过带有对CAR结构编码质粒的病毒载体转染等方式，最后体外扩增、纯化，检测CAR-T细胞的质量并灌输至患者体内。此外，在制备CAR-T细胞的同时，患者须接受预处理化疗（即清淋），通常使用环磷酰胺或氟达拉滨等化疗药物减少机体对改造后的CAR-T细胞的排斥反应，以提高CAR-T细胞注入后的疗效。

（二）CARs的组成

从结构上看，CARs主要由三部分功能区域组成，包括胞内结构域、跨膜结构域和胞外结构域。

（1）胞内结构域由共刺激结构域（Costimulatory Domain）和信号转导结构域（Signaling Domain）组成。共刺激结构域主要包括CD28受体家族（CD28）或肿瘤坏死因子受体家族（4-1BB、OX40、CD27）。共刺激结构域的主要功能为协同刺激分子和活化细胞内信号，使T细胞持续增殖并释放细胞因子，提高T细胞的抗肿瘤能力。如4-1BB共刺激域可促进线粒体生成，增强T细胞的呼吸作用和脂肪酸氧化，抗原刺激后，CAR-T会优先分化为中央记忆T细胞。信号传导结构域通常为T细胞受体TCR/CD3ζ，可发挥T细胞信号转导功能。

（2）跨膜结构域将CAR的细胞外结构域和细胞内结构域连接，并将受体锚定于T细胞膜上，常用的跨膜结构域来源于CD4、CD8α、CD28和CD3ζ。

（3）胞外结构域主要由抗原识别结构域和铰链区构成。抗原识别结构域可识别肿瘤相关抗原（TAA），主要采用scFv。单链抗体scFv（Single Chain Variable Fragment）是由抗体重链可变区（VH）和轻链可变区（VL）通过10-25个氨基酸组成的柔性短肽（linker）连接而成，是较小的重组抗体形式（约27kDa），不但保留了原始免疫球蛋白对抗原的特异性，而且增强了肿瘤穿透力。但目前CAR-T细胞常用的scFv源于小鼠，可能增加排斥反应或抑制物抗宿主病的风险。铰链区连接scFv和跨膜结构域，研究表明，CAR-T细胞活化与铰链区长度有关，例如当抗原表位不可接近时，使用更长的铰链区可以使scFv克服空间位阻，有效结合抗原。

（三）CAR-T细胞的分类

CARs根据其胞内共刺激结构域域可分为五代，但上市的CAR-T细胞疗法普遍为二代CAR-T：

第一代仅由胞外结构域、跨膜结构域和胞内信号转导结构域组成，但由于缺少共刺激信号的刺激，无杀伤功能或杀伤功能较弱，体内存活时间短；

第二代CAR-T具有1个独特的4-1BB或CD28或OX40分子共刺激结构域，增强了来自TCR-CD3复合物的“信号一”，T细胞增殖能力和杀伤毒性提升。但研究发现CD28作为共刺激分子时，T细胞杀伤作用强但持续时间短；而4-1BB作为共刺激分子时，持续时间长但杀伤能力有限。目前临床普遍使用第二代CAR-T细胞，并已显示出较好的临床疗效。

第三代CAR-T包含两个或更多个共刺激结构域的分子，有望进一步提升基因工程T淋巴细胞的活性和效力。但一些研究发现，第三代CAR-T细胞的临床表现并未优于第二代CAR-T细胞，甚至劣于第二代CAR-T细胞；

第四代CAR-T在第二代的基础上增加表达特定的细胞因子（IL-12、IL-2等），也称为“TRUCK”细胞，可在激活时分泌相应的细胞因子。IL-12是在局部肿瘤病变中吸引先天免疫细胞（巨噬细胞和NK细胞）的重要策略，第四代CAR-T细胞分泌IL-12可吸引NK细胞和巨噬细胞浸润到肿瘤部位，进一步增强CAR-T细胞的有效性。

第五代CAR-T细胞通过敲除内源性T细胞受体（TCR）和白细胞抗原Ⅰ类分子（HLA），既降低异体移植时的免疫排斥反应，也避免了异体T细胞对宿主器官的免疫攻击（GvHD）。

（四）CAR-T疗法的优劣势

癌症的常规治疗包括化疗（Chemotherapy）和靶向治疗（Targeted Therapy）。尽管化疗在临床运用中十分广泛，但由于其治疗非特异性的特点，对于肿瘤细胞和正常细胞存在相同的杀伤力，易引起多种副作用，长期来看，反而削弱了人体对癌细胞的天然防御能力。靶向治疗通过抑制肿瘤生长所需的特定分子靶点，可精准攻击并杀灭癌细胞，但由于癌细胞基因突变位点的变化，靶向治疗不可避免地存在耐药性。

近年来，CAR-T疗法的发展方兴未艾，已成为多种血液肿瘤的替代治疗方法，CAR-T最显著的优势在于：

（1）CAR-T细胞能够以非MHC限制性的方式识别和杀伤肿瘤细胞，不需要抗原递呈，靶向性克服免疫逃逸，显著延长患者生存期；

（2）CAR-T疗法注入的活细胞能够在患者体内增殖，与化学药物和生物制剂相比，CAR-T细胞可以在患者体内维持长达数周或数月，减少了患者的用药频次，有望减少因剂量和给药频次导致的副作用，更好提升患者的治疗耐受性。

（3）CAR-T疗法可通过与专门设计的CAR结构融合，适应多种肿瘤相关靶点，更加精准地消灭拥有特定TAAs的癌细胞，避免杀死其他健康细胞。

（4）CAR-T疗法一般仅须单次给药，传统的化疗或单克隆抗体药物需要经过多个治疗周期（一般为六至八个周期）长达数月的治疗。

CAR-T疗法也存在诸多不足，包括：

（1）在CAR-T疗法中，由于T细胞在短期内大量被活化，细胞因子的释放短时间内呈爆发式增长，导致细胞因子释放综合征（CRS）、巨噬细胞活化综合征等严重不良反应。此外，神经毒性是CAR-T疗法的另一严重毒副作用，临床症状包括幻视、谵妄、言语障碍症等，临床上常使用托珠单抗（IL-6受体抑制剂）或糖皮质激素予以治疗。

（2）目前获批上市的CAR-T疗法局限于血液肿瘤的治疗，靶向B淋巴细胞上的特异性抗原（如CD19和BCMA）。CAR-T疗法尚未覆盖实体瘤的关键原因在于相关肿瘤靶点（TAAs）除了在肿瘤细胞表面表达外，在健康细胞表面同样表达，而靶向B淋巴细胞的CAR-T疗法一个常见的副作用是健康B细胞的清除，但由于CD19在大多数正常组织中不存在，仅在正常B细胞表面存在，即使被清除后患者也可以通过终生注射丙种球蛋白补充B细胞，因此安全性较高。

但对于实体瘤的治疗，一方面缺失适宜的补充疗法，另一方面难以找到在肿瘤细胞表面高表达，在健康细胞表面不表达的特异性靶标。但随着科学的发展，实体瘤适应症未来有望被攻克，目前超过14种实体瘤靶点正处于临床阶段，包括VEGF、PSMA、EpCAM等。CAR-T实体瘤靶点的设计思路一是寻找在肿瘤细胞高表达、在健康细胞低表达的靶标，如NY-ESO-1（肿瘤睾丸抗原）凭借在健康组织中局限表达，在癌症中高表达的特性有望为CAR-T用于实体瘤提供一种特异性强、而毒副作用弱的靶标抗原；二是增强CAR-T细胞的特异性，更精准地定位肿瘤靶点。

（3）自体CAR-T细胞的制备需要较长的生产时间，但异体CAR-T存在GvHD和排斥反应。自体CAR-T细胞的制备通常需要在良好GMP环境2-4周才能制备，且价格昂贵，治疗费用常高达几十万美元。此外，由于癌症患者体内淋巴细胞计数低，自体修饰T细胞的扩增和生产难度较大。尽管由健康供体制成的即用型异体CAR-T细胞未来发展前景广阔，但由于不相容性可能导致严重的移植物抗宿主病（GvHD）。另一方面，排斥反应可能导致异体CAR-T细胞的清除。目前，可采用HLA敲除或淋巴切除化疗（清淋）等办法减少排斥反应发生的风险。

针对价格过于昂贵的问题，考虑到接近50%DLBCL患者多数在医院外接受治疗，Juno Therepeutics公司认为，未来病人在门诊接受CAR-T治疗有望大大降低治疗的费用。当然，这一目标的实现基于产品安全性的提升和医生日益增长的专业知识。而MD安德森癌症中心也开发了一套简单的CAR-T毒性框架指南，有望尽早发现药物毒性，针对耐受性良好的患者有望推广门诊输注疗法。

二、全球上市CAR-T细胞疗法

截至6月2日，全球已有5款CAR-T细胞疗法获批上市，包括四款靶向CD19和一款靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。在CAR-T领域，诺华(NVS.US)、Kite Pharma和Juno(JUNO.US)可谓“三巨头”，在五款上市CAR-T产品中，四款与“三巨头”有密切关系。此外，全球超过700项CAR-T临床项目在ClinicalTrials注册，治疗领域以血液肿瘤为主，也包括实体瘤适应症，如肝癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌等。

（一）Kymriah：全球首款获批上市CAR-T疗法

Kymriah（tisagenlecleucel，CTL019）由诺华研发，2017年8月获FDA批准上市，用于治疗B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL），且病情难治或出现两次及以上复发的25岁以下患者；2018年，Kymriah获批复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者适应症，Kymriah为全球首款获批上市CAR-T疗法。

Kymriah属于第二代CAR-T细胞疗法，使用4-1BB作为共刺激结合域，4-1BB可持续激活下游通路，作用的持久性对于复发的病情可能存在更好的控制力。

Kymriah2020年全球销售额达4.74亿美元，同比增长68%。定价方面，Kymriah白血病适应症费用为47.5万美元，淋巴瘤适应症费用为37.3万美元。尽管价格昂贵，但2020年即使在疫情的背景下，Kymriah依然实现了4.74亿美元的销售额，同比增长68%。2020年增速显著得益于近年来诺华大幅提升了Kymriah的制备效率，分别在美国、瑞士、德国、中国等地加速设厂，而凭借诺华卓越的药物推广能力，Kymriah未来销售额有望超越Yescarta。在诺华2021年的业绩展望中，已将Kymriah视为未来业绩增长的关键推动力。

在国内，2018年，诺华和西比曼生物(CBMG.US)达成战略合作协议，西比曼生物负责在中国生产和供应Kymriah，诺华公司将成为营销许可的独家持有人。2019年10月30日，Kymriah 在中国获批临床，适应症为复发性或难治性侵袭性 B-细胞非霍奇金淋巴瘤，目前处于临床Ⅲ期。

试验数据：

（1）B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）

全球25个研究中心，对75名晚期B细胞淋巴性白血病患者接受Kymriah治疗后，进行了3个月或更长时间的随访。

疗效数据：结果显示，81％的患者达到了客观缓解 (95％CI：71％-89％)，80％的应答者在6个月时仍处于缓解期。60％的患者达到完全缓解(CR)，21％的患者达到不完全血细胞计数恢复(CRi)的PR。在那些缓解的患者中，100％没有在骨髓中检测到微小残留病(MRD)。总生存期(OS)在6个月时为90％，在12个月时为76％。在这个难以治疗的患者群体中，中位OS为19.1个月(95％CI：15.2-NE)。

安全性数据：47%的患者发生过3-4级的细胞因子风暴，两个死亡病例。13%的患者经历了3-4级神经相关的副作用，没有脑水肿产生。

（2）成人复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

DLBCL是我国人群中最常见的淋巴瘤类型，占所有淋巴瘤的33.27%。临床多发于成年人和老年人，儿童少见，临床表现为迅速增大的无痛性肿块，恶性程度较高，但对化疗反应较好。

疗效数据：在一项名为JULIET的研究中，共招募了93名DLBCL成人患者，数据显示，这93名患者的总体有效率（ORR）为52％（95％ [CI]，41％-62％），其中40%为完全缓解（CR），12%为部分缓解（PR），同时，在接受治疗后的第3个月实现完全缓解的所有患者中，能够将CR状态维持到第12个月的患者比例为80%，而中位的应答持续期数据尚未成熟。

生存期方面，在所有接受细胞输注的患者（n =111）（95％CI，6.6-NE）中，12个月的OS率为49％，中位OS为11.7个月。从输注到数据截止的中位时间为14个月，最长输注时长为23个月。在数据截止时，Kymriah治疗后没有一个患者接受干细胞移植。

安全性数据：在输注Kymriah之后8周内，发生3/4级细胞因子风暴（CRS）的患者比例为22%（3级14%，4级8%），15%的患者（包括发生2级CRS患者中的3%和发生3级CRS患者中的50%）接受了托珠单抗来对抗CRS，研究中未见报道发生脑水肿相关的死亡信息。

（二）Yescarta：有望成为国内首个获批上市的CAR-T细胞疗法

Yescarta（axicabtagene ciloleucel，KTE-C19，FKC876）是一款由吉利德(GILD.US)/Kite Pharma研发的靶向CD19的CAR-T细胞疗法，2017年获FDA批准用于既往接受二线或多线系统治疗的复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者的治疗；2021年3月5日，Yescarta获批用于治疗已接受过2种或更多种系统治疗方案的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。

2017年8月，吉利德科学以119亿美元收购Kite Pharma，并获得了Kite旗下Yescarta的权益。

Yescarta2020年全球销售额达5.63亿美元，同比增长23%。定价方面，Yescarta在美国市场的定价为37.3万美元，与Kymriah的DLBCL适应症定价相同。2020年，受Kymriah冲击，Yescarta销售额达5.63亿美元，增速放缓，同比增长23%。值得一提的是，Kite公司CAR-T细胞产品制备优势明显，在ZUMA-2试验中便展示了96%的制造成功率及平均15天的产品交付周期，对于晚期肿瘤患者十分关键，但这一优势随着诺华等公司CAR-T细胞制备技术的提升正逐步缩小。

国内复星凯特拥有Yescarta大中华区权益，2021年初已提交上市申请。2017年1月，复星医药发布公告，通过子公司复星凯特投资不超过8000万美元，与Kite Pharma共同设立复星凯特，以开拓Yescarta国内市场。2020年2月，复星凯特向NMPA递交Yescarta的上市申请，用于治疗DLBCL。2021年1月12日，复星凯特的CD19CAR-T疗法益基利仑赛注射液（Yescarta）在中国的上市申请处于“在审批”阶段，有望于近期获NMPA批准上市，或成为国内首个上市的CAR-T疗法。

试验数据：

（1）弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

Yescarta DLBCL适应症的获批基于关键性临床研究ZUMA-1的积极数据。

疗效数据：共101例患者接受了Yescarta单次输注，其中72%的患者表现出缓解（总缓解率），51%的患者未检测到癌症残留（完全缓解率：95%CI:41-62）。在ASH2020上，吉利德披露在ZUMA-1试验中，患者的总生存期（OS）超过两年，而DLBCL患者接受化疗的生存期仅为6个月。

安全性数据：该研究中有13%的患者经历了3级或更高级别的细胞因子释放综合征（CRS），31%的患者经历了神经系统毒性。常见的（≥10%）3级或更高级别反应包括：发热性中性粒细胞减少、发烧、CRS、脑病、病原菌不明感染、低血压、低氧血症、肺部感染。严重不良反应发生于52%的患者，包括：CRS、神经毒性、延长的血细胞减少（包括中性粒细胞减少、血细胞减少、贫血）和严重感染。该研究中发生了CRS和神经毒性致死病例。

（2）滤泡性淋巴瘤（FL）

滤泡性淋巴瘤（FL）是一种惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），是全球第二大常见的淋巴瘤类型，约占全世界诊断的所有淋巴瘤的22%。FL生长缓慢、但随着时间的推移侵袭性极强。目前，对于已接受过2种或2种以上系统治疗方案的复发性或难治性惰性FL患者，治疗选择有限。

疗效数据：FL适应症的获批基于ZUMA-5临床研究的结果，试验共纳入146例复发或难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）患者。试验结果显示，91%的FL患者对单次输注Yescarta表现出治疗反应，ORR达91%；其中，60%的患者病情获得完全缓解（CR）。

安全性数据：在146例可评价安全性的患者中，有8%和21%的患者观察到3级或更高疾病的细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性。CRS和神经系统毒性的中位发病时间分别为4天（1-20天）和6天（1-79天）。最常见的（≥10%）3级或以上级别的不良反应包括发热性中性粒细胞减少、脑病和不明病原体感染。

（三）Tecartus：首款治疗MCL的CAR-T细胞疗法

Tecartus（brexucabtageneautoleucel，KTE-X19）是一款由吉利德/KitePharma研发靶向CD19的CAR-T细胞疗法，T细胞内使用了4-1BB共刺激域。Tecartus采用了XLP制造工艺，XLP制造工艺是Kite公司特有的T细胞筛选和淋巴细胞富集方法。2020年7月，FDA批准Tecartus用于治疗复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者。定价方面，Tecartus的MCL适应症定价为37.3万美元。

试验数据：

（1）复发性/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）

套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一个罕见亚型，由淋巴结套区的细胞癌变引起，常见于60岁以上的男性。MCL在复发后具有高度侵袭性。在中国，MCL新发患者数约占NHL的3.5%，每年新发患者数约3100例。

Tecartus的批准基于Ⅱ期ZUMA-2试验数据，试验入组74例R/R MCL患者。这些患者的疾病对5种先前的治疗方案（包括基于蒽环类药物或苯达莫司汀的化疗方案，抗CD20单克隆抗体药物，BTK抑制剂ibrutinib或acalabrutinib）无效或复发。

疗效数据：Tecartus单次输注治疗的ORR为87%（n=60例可评估疗效分析）、CR为62%。

安全性数据：18%的患者（n=82例安全性评估）经历了≥3级细胞因子释放综合征（CRS），37%的患者经历了神经系统事件。最常见（≥10%）≥3级不良反应为贫血、中性粒细胞减少症、血小板减少症、低血压、低磷血症、脑病、白细胞减少症、缺氧、发热、低钠血症、高血压、不明感染病原体、肺炎、低钙血症和淋巴细胞减少症。

（四）Breyanzi：安全性最高的上市CD19 CAR-T产品

Breyanzi（lisocabtagenemaraleucel，JCAR017）是BMS旗下一款靶向CD19的CAR-T产品，2021年2月，美国FDA批准Breyanzi用于弥散性大B细胞淋巴瘤成年患者的治疗（DLBCL）。Breyanzi通过一个CAR结构靶向CD19的表达，该结构包括一个用于T细胞增殖和保存的4-1BB共刺激结构域，一个CD3-zt细胞激活结构域，以及一个用于抗原特异性的抗CD19单链可变片段靶向结构域。Breyanzi定价为41.03万美元。

2018年1月，新基（Celgene）斥资90亿美元收购Juno Therapeutics；2019年1月，BMS以740亿美元收购新基，上演了一场“大鱼吃小鱼”的好戏。最终BMS收获了CAR-T品种Breyanzi。

试验数据：

（1）弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

Breyanzi的获批上市基于TRANSCEND NHL001临床试验。

疗效数据：试验结果表明，在可评估疗效的192例患者中，73％（95％CI：67％-80％）实现缓解，其中完全缓解率为54％（CR；95％CI：47％-61％），部分缓解率为19％（PR；95％CI：14％-26％）。所有产生应答的患者中，中位缓解持续时间为16.7个月（95％CI：5.3-NR）；实现CR的患者中，中位缓解持续时间未达到（95％CI：16.7-NR）；对于最佳应答为PR的患者，中位缓解持续时间为1.4个月（95％CI：1.1-2.2）。接受Breyanzi治疗且最佳总体应答为CR的104位患者中，65％缓解持续至少六个月，62％缓解持续至少9个月。

安全性数据：对268例接受Breyanzi治疗的患者进行了安全性评估。使用Lee氏分级，46％（122/268）的患者发生CRS，其中3级及以上CRS出现在4％（11/268）的患者中。死亡时，一名患者发生致命的CRS，两名患者在经历CRS。CRS最常见的表现包括发烧（93％）、低血压（49％）、心动过速（39％）、畏寒（28％）和缺氧（21％）。CRS中位持续时间为5天，中位发作时间为5天。

接受Breyanzi治疗的患者中，35％（95/268）发生了神经毒性（NT），其中3级及以上NT出现在12％（31/268）的患者中。死亡时，一名患者发生致命的NT，七名患者在经历NT。最常见的NT包括脑病（24％）、震颤（14％）、失语症（9％）、谵妄（7％）、头痛（7％）、共济失调（6％）和头晕（6％）。95名患者中有81名（85％）的NT被解决，中位持续时间为12天，中位发作时间为8天。所有患者NT中位持续时间为15天，包括死亡或数据截止时仍在经历的患者。

（五）Abecma：全球首款获批上市BCMACAR-T疗法

BCMA（B-cell Maturation Antigen）属于肿瘤坏死因子受体家族成员，被称为肿瘤坏死因子受体超家族成员17（TNFRSF17），又名B细胞成熟抗原。BCMA主要表达于晚期B细胞、短寿命增殖浆母细胞和长寿命浆细胞表面，而在初始B细胞、CD34阳性造血干细胞和其他正常组织细胞中不表达。凭借其在晚期B细胞表面的特异性表达，BCMA成为了多发性骨髓瘤良好的诊断标志物和治疗靶点。

Abecma（idecabtagene vicleucel，bb2121）是BMS(BMS.US)和Bluebird公司(BLUE.US)联合开发的、首个获批上市的靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法。2021年3月，Abecma获FDA批准用于既往接受过四种或更多种疗法（包括3类药物：免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、抗CD38抗体）的复发性/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）的成人患者。

Abecma定价为41.95万美元，行业内预计Abecma销售峰值为6.29亿美元。这一预估基于Abercma作为治疗MM的5线疗法，适应人群十分有限。这也为强生/传奇生物的BCMA CAR-T疗法留下较大的空间，即通过更前线的适应症抢占BCMA CAR-T市场。

试验数据：

（1）多发性骨髓瘤（MM）

Abecma的获批上市基于名为KarMMa的关键性Ⅱ期临床试验。该试验对127例复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行了治疗，这些患者至少接受了三种前期疗法。

疗效数据：试验结果表明，可评估疗效人群的总缓解率（ORR）为72%，其中CR达28%，数据十分亮眼。从疗效数据的角度，Abecma作为一款靶向BCMA的CAR-T疗法，疗效显著优于CD3×BCMA的双抗疗法。

安全性数据：所有接受Abecma治疗的患者中，安全性状况良好，主要发生低水平的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（NT），并且具有可预测的早期发作和缓解。使用Lee评分系统，CRS的发生率为85％（108/127），≥3级CRS的发生率为9％（12/127），其中一名患者发生5级CRS。NT的发生率为28％（36/127），≥3级NT的发生率为4％（5/127），一名患者死亡的时候正在经历NT。

三、国内CAR-T细胞疗法企业布局

尽管国内目前尚无CAR-T产品获批上市，但CAR-T产品的研发热情极高，研发呈现此起彼伏的态势。据毕马威统计，2020年国内已有335个正在进行的CAR-T临床试验，其中临床居前的包括传奇生物、药名巨诺、复星凯特、科济生物等，涉及的靶点包括CD19、BCMA、CD4等血液肿瘤靶点及Claudin 18.2、GPC3、MSLN等实体瘤靶点。本文作为CAR-T深度报告系列的首篇，简要概述国内CAR-T产品的最新临床进展，国内企业具体的研发进展请关注《CAR-T深度报告（二）：国内CAR-T细胞疗法梳理》。

传奇生物（LEGN.O）：传奇生物拥有7款处于临床阶段的CAR-T细胞疗法。其中，JNJ-4528是传奇生物与强生联合开发的一款靶向BCMA的CAR-T产品，已于2020年12月向FDA递交了BLA申请，有望于2021年Q3-Q4上市。在2021年6月召开的ASCO大会上，传奇生物公布了JNJ-4528的最新研究结果，JNJ-4528四线治疗MM总ORR达98%，sCR达80%，18个月PFS率达66%，总OS达81%，数据十分亮眼。

复星凯特：复星凯特生物为复星医药集团（600196）与美国Kite Pharma(吉利德旗下公司)的合营企业，2017年4月于中国上海注册成立。公司立足于自主研发和技术转移相结合，致力于肿瘤免疫细胞治疗技术的产业化和规范化。2020年2月，复星凯特向NMPA递交Yescarta的上市申请，用于治疗DLBCL。2021年1月12日，复星凯特的CD19 CAR-T疗法益基利仑赛注射液（Yescarta）在中国的上市申请处于“在审批”阶段，有望于近期获NMPA批准上市，或成为国内首个上市的CAR-T疗法。

Yescarta作为五款已上市的CAR-T疗法之一，疗效和安全性得到验证。我们预计Yescarta在国内的上市之路将十分顺利，从先前披露的临床数据看，Yescarta总ORR达83%，CR达58%，较传统化疗方法显著延长了患者的OS，有望为晚期DLBCL患者提供新的用药选择。

科济药业（2171.HK）：科济药业（2171.HK）是一家专注于研发治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的创新CAR-T细胞疗法。自2014年以来，公司已开发多项新技术以及拥有全球权益的产品管线，以解决CAR-T细胞疗法面临的重大挑战，如安全性、疗效和成本等。公司目前拥有四款处于临床阶段的CAR-T产品，其中CT053为一款靶向BCMA的CAR-T产品，目前处于Ⅱ/Ⅲ期，有望成为安全性最高的BCMA CAR-T产品。

药名巨诺（2126.HK）：药名巨诺由药明康德(02359)与Juno（BMS下属子公司）联合创建，专注于血液及实体瘤细胞疗法的研发。公司拥有多款CAR-T细胞疗法产品，绝大多数处于临床前阶段，其中，Relma-cel是一款靶点CD19的CAR-T疗法。2020年6月，药名巨诺向NMPA递交了Relma-cel作为弥散性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的上市申请。

在2020年ASH年会上，药名巨诺公布了Relma-cel用于治疗DLBCL的关键性临床数据，试验结果表明，Relma-cel总ORR为75.9%，CR为51.7%，6个月DoR、PFS和OS分别为60%、54.2%和90.8%。从实验数据分析，Relma-cel有望成CD19 CAR-T的Best-in-class。