“双艾”疗法再闯FDA，恒瑞医药关键一役|PD-1_新浪财经

21世纪经济报道记者季媛媛上海报道在此前向美国食品药品监督管理局（FDA）提交申请受挫后，恒瑞医药于10月15日正式宣布，已重新向FDA递交了卡瑞利珠单抗（Camrelizumab，中文商品名：艾瑞卡®）与甲磺酸阿帕替尼（Rivoceranib，中文商品名：艾坦®）联合用药（“双艾”组合）针对不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）。

据恒瑞医药公告披露，公司已成功收到FDA的《确认函》，标志着该申请已被正式接纳并进入审批流程。

回溯至今年5月，恒瑞医药曾发布通告，透露其卡瑞利珠单抗与阿帕替尼联合用药的BLA申请收到了FDA的完整回复信（Complete Response Letter）。信中，FDA指出将基于企业对生产场地检查缺陷的详尽答复进行全面评估，并因国际旅行限制，表示在审核周期内可能无法全面完成生物学研究监测计划(BIMO)的临床检查。

值得注意的是，目前仅有两款国产PD-1药物在美国获得上市许可，分别是百济神州的替雷利珠单抗和君实生物的特瑞普利单抗。近期，百济神州高调宣布其PD-1抗癌药物Tevimbra（替雷利珠单抗）在FDA批准六个多月后，已在美国市场正式上市，且其在美国的定价远超国内20倍之多。

“出海”美国的高定价策略带来的高收益，无疑为众多本土创新药企的国际化之路注入了强心剂。恒瑞医药能否顺利加入这一行列？对此，摩根大通中国投资银行联席主管、亚洲医疗健康投资银行联席主管刘伯伟在接受21世纪经济报道记者采访时表示，FDA的标准对全球企业均具普适性。

他进一步指出，过去许多企业倾向于采用in-license模式，但当前趋势显示，越来越多的企业正转向out-license或尝试实施类似项目，这背后是显著的利润空间差异——同一药物在国内售价可能仅为百元级别，而出口至国外则可能飙升至千元乃至更高。

“进军全球市场绝非易事，即便是美国本土企业，其FDA审批成功率也远非百分之百，有时甚至低至10%～20%以下。因此，对于中国企业而言，在审批过程中遭遇挫折或未获批准，实属正常且符合预期。国际化进程本身就是一个需要时间与经验逐步积累的过程。”刘伯伟强调。

PD-1“出海”浪潮已至

本次申报上市，是恒瑞医药基于其主导的国际多中心III期临床研究（CARES-310研究）所取得的积极成果而进行的。2023年7月，该研究的中期数据在《柳叶刀》主刊（The Lancet，IF：168.9）上隆重发表，标志着中国肿瘤领域学者主导的国际Ⅲ期临床研究首次在《柳叶刀》主刊上占据一席之地，实现了历史性的“零”的突破。

该研究报告了继续随访16个月后最终分析（FA）的更新数据，显示“双艾”组合作为一线治疗晚期肝癌的方案，具有显著的生存获益和可耐受的安全性。其中，中位总生存期（mOS）达到了23.8个月，再次刷新了患者生存获益的新高度。

据21世纪经济报道记者梳理，卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的一款人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市。目前，该产品已在中国获批9个适应症，广泛覆盖肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤等五大瘤种，成为获批适应症和覆盖瘤种数量均领先的国产PD-1产品。而阿帕替尼，则是恒瑞医药开发的另一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月同样获得NMPA的批准上市，并在中国获批了3个适应症。

在PD-1领域的国产布局企业中，尽管仅有两款国产PD-1在美国获批上市（分别为百济神州的替雷利珠单抗和君实生物的特瑞普利单抗），但市场竞争已日益激烈。根据财报数据，君实生物今年上半年营收达到7.86亿元，同比增长17%，其中PD-1单抗药物拓益（特瑞普利单抗）的收入更是同比增长约50%。而百济神州的PD-1抗体药物百泽安®（替雷利珠单抗）在2024年上半年的销售额更是高达21.91亿元，同比增长19.4%。

在PD-1第一梯队的国产企业中，恒瑞医药尚未披露其卡瑞利珠单抗的市场销售额。然而，根据IQVIA数据，PD-1产品在过去五年中表现优异，其复合增长率达到45%，远超肿瘤市场的整体增长率。按厂商出厂价计算，2021年全球PD-1市场规模已达到360亿美元。

随着PD-1/PD-L1市场的逐渐成熟，其增长率预计将放缓至15%（5年复合增长率）。尽管如此，IQVIA仍预测到2025年全球销售额将达到580亿美元。面对国内外PD-1/PD-L1单抗市场规模的持续扩大和竞争的日益激烈，企业纷纷加速推动适应症的拓展并优化商业化团队结构。

有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者指出，PD-1/L1已从最初的高昂治疗费用降至医保报销后的“万元时代”，市场竞争激烈。因此，企业要想在市场中占有一席之地，必须积极“出海”并寻求差异化发展。同时，随着中国企业研发能力的不断提升，推进国际化战略已成为必由之路。

尽管这一过程充满挑战且不会一蹴而就，但只要坚定信念、持续努力并谨慎应对监管要求和国际标准，终将能够跨越重重障碍实现突破。目前，医药“出海”正处于探索前行的关键阶段。

不可忽视新兴市场

在高度激烈的市场竞争环境中，获批较晚的企业如何稳健地推进商业化进程，已成为行业瞩目的焦点。从卡瑞利珠单抗联合疗法延迟在美上市的事件来看，FDA发布的CRL（完整回复信）中详细阐述了潜在的问题与风险，并给出了改进建议。只要申请人能在规定期限内完成修正，CRL并不构成最终批准的障碍，这也解释了恒瑞卡瑞利珠单抗美国上市进程为何会遭遇延误。

据21世纪经济报道记者统计，截至目前，国内已批准上市的PD（L）-1单抗多达15款，而关于PD-1/PD-L1药物的临床试验登记数量更是累计超过600项，涉及企业超过150家，其中近200项已进入Ⅲ期临床阶段。这显示了中国生物制药企业在创新药研发领域的蓬勃活力。

中国公司正稳步向国际舞台迈进，尽管基础尚需巩固，但其国际化的步伐已不可阻挡。万创普利创始人兼CEO李希烈在接受21世纪经济报道记者采访时指出，新药研发成本急剧上升，从二十年前的8亿美元翻倍至如今的40亿美元，这对中国企业的资金实力提出了严峻考验。然而，能够在如此高昂的研发投入下屹立不倒的中国企业，无疑展现出了非凡的实力与决心。

李希烈也提醒道，中国企业在某些疾病领域的资源投入存在过度集中的问题，有盲目跟风的趋势。为避免资源浪费，企业应更加专注于自身擅长的领域，实现资金的高效利用。同时，加强全球合作至关重要，这既包括中国企业间的携手并进，也涵盖与美国、日本等国际伙伴的深入合作。在初期阶段，通过技术收购加速发展也是一种明智的战略选择。

鉴于中国庞大的人口基数及老龄化趋势，李希烈建议中国企业将战略重心转向慢性病治疗领域。这一领域拥有庞大的潜在患者群体和较强的支付能力，相较于高成本、低回报的肿瘤治疗领域而言，具有更为广阔的市场前景。此外，中国企业还应积极开放早期阶段的投资与临床案例，与国际合作伙伴共享资源，推动技术融合与创新。

“在市场拓展方面，中国企业不应过于依赖美国市场而忽视新兴市场。印度尼西亚、菲律宾等中高收入市场对中国产品的需求与接受度可能更高。通过精准定位与深耕细作这些市场，中国企业不仅能够提升销量与品牌声誉，还能在国际舞台上赢得更广阔的发展空间。”李希烈指出，遗憾的是，许多成熟的中国企业并未采取这一策略，而是陷入了市场定位模糊、拓展受阻的困境。

“NewCo”模式兴起

审视当前市场格局，不难发现众多本土创新药企正积极向国际市场迈进，且各自选择了不同的航道。在国际化战略的版图上，自2023年起，license-out模式已跃升为我国医药行业国际化的关键路径之一。

这一转变，根植于近年来国产创新药资产价值在国际舞台上的广泛认可，吸引了GSK、诺华、BMS、罗氏、默克等跨国药企的青睐，其收购的海外权益横跨化学药物、抗体药物偶联物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）等多个前沿领域。

然而，现实镜像中，部分企业虽雄心勃勃地探索国际市场，却常陷入误区。上述医药行业分析师指出，部分企业因在国内市场的成功而盲目自信，错误地认为其商业模式可直接移植至全球市场。他们忽视了医疗产品与消费品之间的本质差异，尤其是在市场准入和临床应用上的严苛要求。

“市场准入仅是起点，而如何在目标国家应对不同的操作规范、赢得当地医生的信任并精准把握市场需求，才是决定成败的关键。医疗产品的特殊性决定了其采纳过程的高度谨慎性，因此，成功出海需依托周密的规划与执行，而非仅凭寻找销售伙伴的捷径。”该分析师说。

在医疗产品国际化的征途上，简单复制国内模式无异于南辕北辙。每一步都需精心策划与稳健实施，以应对复杂多变的国际市场环境。值得注意的是，近期license-out交易的参与者已不再局限于生物科技巨头，如百济神州、信达生物等，“NewCo”模式（即将公司核心产品的海外权利授权给海外成立的新公司，同时引入海外基金，搭建国际化管理团队，以公司海外上市或被并购实现退出）为更多生物制药企业开辟了创新的出海路径。据不完全统计，嘉和生物、恒瑞医药、康诺亚、领康生物等本土企业已率先采用“NewCo模式”扬帆出海。

摩根大通投资银行部中国医疗健康组执行董事陈灵灵对21世纪经济报道记者表示，“NewCo”模式的兴起，是多重因素交织的必然结果。一方面，中国biotech公司的研发实力已今非昔比，能够在全球舞台上与全球同行一较高下，生产出具有国际竞争力的药品或产品；另一方面，面对融资环境的趋紧，企业选择通过out license策略释放部分核心资产，以换取宝贵的现金流；此外，海外VC对中国市场的热情高涨，他们通过“NewCo”模式，不仅实现了资产的清晰划分，还融入了具备丰富运营经验的团队，为企业的长远发展奠定了坚实基础。

对于“NewCo”公司而言，out-license策略不仅带来了即时的财务回报，还赋予了公司在“NewCo”层面的股权所有权，为企业的持续成长注入了强劲动力。但随后，依托这些模式，药企“扬帆出海”是否能一路顺风，尚待时间的考验。