道远资本：核酸药物产业分析与展望

核酸药为何能够受到跨国大药企青睐？

本篇文章从点、线、面三个维度出发的思考，旨在回答核酸药产业的三个关键问题：

1、核酸药目前发展现状是怎样的？

2、核酸药是否是未来药物创新的主流趋势，是否能引领开启第三代药物浪潮?

3、核酸药产业发展的瓶颈和未来创新与产业化方向的突破点在哪？

从一个时间点（2023-2024年）

看创新药的交易热点

医药行业大背景：医药出海交易火热，资金格局深刻变化 

背景1：2024年2项核酸药交易开启了核酸药出海的先河。 国内Biotech企业2020-2023年出海交易数量快速上升。ADC、CAR-T、双抗等分子类型受青睐。

背景2：从结构来看，Biotech企业的资金来源发生了极其深刻的变化，从此前多年由股权融资提供90%以上资金，短短一两年时间内，到2023年形成了由股权融资、资产交易、药品销售接近“三分天下”的格局。

2023-2024年全球BD交易分析：小核酸管线是近年来全球BD交易热点之一

两项核酸药交易的总金额无论在中国还是全球都是处于行业top级别，并且两项交易均能排进历年全球前10的核酸药交易。继ADC之后，中国的核酸药管线有望成为下一个MNC集中关注的领域。

道远对全球2023-2024年创新药管线交易总金额在3亿美元以上的交易进行梳理，统计得出交易数量排序如下：

核酸药位列2023-2024年创新药管线交易热门领域，除核酸药之外还有ADC、AI、AAV递送、基因编辑、双特异性抗体等领域。

2024年，瑞博生物与勃林格殷格翰、舶望制药与诺华完成两项管线 BD 交易，成为本土小核酸领域的出海破冰事件，核酸药成为了继 ADC领域之后，本土创新药孕育并得到全球认可的细分新药领域。该年度全球前十的药企中有5家在核酸药领域有相应的BD交易，并且截止目前全球前十的药企仅有2家没有布局该领域。核酸药已经成为跨国药企兵家必争之地。

道远资本长期以来将核酸药作为投资的重点方向，旗下基金在A轮对舶望制药两次投资近6000万元，未来将持续与舶望制药合作，积极布局核酸药产业链上下游。

核酸药为何能够受到跨国大药企青睐？

第一点：核酸药成药性高，临床转化成功率高于ADC和小分子。由于安全性高，其临床一期成功率显著高于其他分子类型。

第二点：核酸药在患者依从性(可半年一次给药）、药物安全性、靶点选择三方面和小分子、抗体药物相比有着显著优势。

第三点：核酸药已经获得临床验证。目前已有14个核酸药上市，未来核酸药将从罕见病进一步扩展到心血管领域等常见病、大病种，将跻身主要药物分子类型。

从一条时间线看

核酸药的历史发展历程和趋势

核酸药的发展历程和ADC相似，未来即将迎来行业爆发

核酸药的发展时间线和ADC相似：2023年ADC相关的交易快速升温。但我们可以看到大药企在2010年前后已有首次布局。从前十大药企开始布局到该分子类型交易的爆发可能需要十年。小核酸和ADC发展时间线相似，经历了十年时间的技术迭代，未来数年行业将迎来快速爆发。

核酸药已完成两次跨越式发展，解决了肝脏递送问题，发展进入快车道：2009 年，在使用未经修饰的 siRNA 进行临床的过程中，出现了严重的安全性事件， 后随着化学修饰技术的发展得以继续。核酸药物行业的第二次挑战出现在 2016 年前后，核酸药物在临床中出现了新的安全事件；这一次，新的递送系统的出现再次推动行业向前发展；2014 年，Alnylam 发表了 GalNAc 相关技术的文献，2018 年，全球首个 RNAi 药物 Patisiran 获得 FDA 批准上市，小核酸药物开发进入新时代。

从全面的核酸药研发现状出发

展望未来方向

核酸药类型功能多样，siRNA是发展主流 

按照作用机制划分，RNA 疗法可以分为三大类：

1）小核酸疗法：靶向核酸，例如 ASO（反义寡核苷酸）、siRNA;

2）核酸适配体：靶向蛋白质、调控蛋白质活性；

3）mRNA 药物或疫苗：靶向编码蛋白或者抗原 。

siRNA是目前药物研发的重点：具有较高的成药性，而其他核酸药类型是对siRNA的有力的补充。目前国内临床阶段的核酸药企采用的技术平台多是基于siRNA。

核酸药海外行业格局已定，国内领先企业崭露头角

海外行业格局：siRNA领域的药企目前的头部聚集效应明显，目前临床管线主要集中在Alnylam、Arrowhead、诺和诺德（曾收购Dicerna）三家公司。

中国行业格局：siRNA领域目前约10家企业的核酸药管线进入临床，目前其自研管线大多在临床一期，其中舶望、圣诺、瑞博临床阶段的管线较多，推进较快。目前核酸药的行业格局还没有完全确定。

构成核酸药物研发壁垒的5个因素

核酸药研发在设计、检测、生产的各方面都和小分子、抗体药物有着显著差异。因此核酸药在核酸序列、核酸修饰、核酸分子类型探索、递送系统创新、临床应用扩展五个环节仍然存在较大的瓶颈。序列和修饰，决定了药物有效性和稳定性，头部企业有较大的先发优势，能构建较强的专利壁垒。核酸分子类型探索、递送系统创新，决定了临床应用扩展前景，因此是未来核酸药研发突破的重点领域。

需要技术创新：

1、递送技术：目前肝外递送技术仍然是核酸药开发的瓶颈，限制了其适应症的扩展。

2、同质化竞争：目前国内核酸药企业递送技术、靶点选择同质化竞争态势明显。没有自主知识产权跟风的企业，未来可能在序列、修饰等专利上面临风险。

3、适应症和市场：核酸药急需从罕见病向常见病扩展，进一步扩大市场规模。

需要产业集聚：

4、人才稀缺：核酸药研发在设计、检测、生产的各方面都和小分子、抗体药物有着显著差异，因此行业内核酸药设计、评价、生产相关的人才稀缺，尤其是具备核酸药产业化经验的人次稀缺。

5、产业链：核酸药企及上下游企业仍处于快速发展阶段，仍未形成产业集聚。核酸药产业链。中CRO、CDMO、生产设备等环节仍有较大国产替代、技术迭代、成本优化的需求。

核酸药未来的创新趋势

目前基于GalNAc的核酸药的肝脏递送技术已经趋于成熟，未来核酸药需要在分子类型探索、递送系统创新、应用场景扩展三方面持续发展才能完成肝外递送的突破，将核酸药的临床应用场景进一步扩大。

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