君实生物与礼来君实联手加码新冠中和抗体研发 | 正心Ecosphere|礼来_新浪财经

6月7日，君实生物与中国科学院微生物所共同开发的重组全人源抗新冠病毒单克隆抗体注射液（JS016)获得国家药品监督管理局药品审评中心批准进入I期临床试验，并完成首例受试者给药。这是全球首个在健康受试者中开展的新冠病毒中和抗体临床试验，由复旦大学附属华山医院张菁教授与张文宏教授联合主持，将为探索JS016在人体中抗新冠病毒的治疗与预防疗效提供依据。

此前，君实生物还与礼来制药达成合作协议，由礼来负责JS016在大中华以外地区的临床开发、生产和商业化，同时君实生物持有大中华地区的所有权利。礼来也将尽快启动美国的临床试验。

如今，新冠疫情在全球确诊病例超过600万例，波及213个国家。新冠病毒有可能跟流感一样，与人类共存。幸好，全球的科学家们从来没有放弃希望，正携手合作研制新药和疫苗对抗病毒。抗体药物已有望成为对抗新冠肺炎的“利器”。

为何做中和抗体？

中科院微生物所长期从事突发传染病生物防控产品的研发，建立了流式分选结合单细胞测序技术的抗体筛选平台，并储备了大量病毒抗原及各种受体蛋白，其中也包括这次新冠病毒的受体ACE2蛋白。“实验室成熟的平台基础，以及过去针对MERS、寨卡、裂谷热等病毒抗体的成功经验都让我们能够在新冠疫情初期就快速反应，用极短的时间从康复患者体内产生的记忆性B细胞中找到抗体基因。”严博士说。

严景华研究员科研攻关团队

（前排右二为严景华）

中和抗体是一种可通过中和或抑制病原体（例如病毒）的生物学活性来保护细胞免受侵害的治疗性抗体。凭借特异性和高亲和力特点，中和抗体能抢先与新冠病毒的刺突蛋白（S蛋白）结合，从而阻断病毒与宿主细胞结合，使病毒无法感染细胞，继而被免疫系统清除。

由于时间紧迫，实验室安排“两班倒”，严博士团队没日没夜地分离抗体，终于在2月初将筛选到的抗体基因序列交给君实生物。君实方面也未像往常那样等到体内实验结果，就同时启动了多个抗体的平行工艺开发。

从分工上，微生物所负责筛选、功能验证、活性评价、动物实验、结构解析等基础研究工作；而君实利用其抗体开发和产业化技术平台，开展蛋白表达、药学研究、制剂筛选、抗体工程化改造、细胞株构建、检验方法建立、规模化生产和检验等。

“药物研发是全链条的，上游的基础研究和下游的产业化开发必须结合起来。”提及JS016的开发速度，严博士认为企业能够参与到早期研发过程也是重要原因之一。

用“试错法”加快开发进度

“与其说为加速我们做了特别的开发设计，不如说我们在用‘试错法’同时测试所有的选项，直到摸索出一条现实可行的路稳步推进。”据冯辉博士介绍，一个抗体正常报临床需要18个月，但因疫情紧急，开发流程必须加快，君实生物不仅对多个抗体进行多路开发，还在蛋白获取阶段采取了至少3种方案同时进行，最终确定了利用瞬时转染完成临床前研究的样品生产，同步构建稳定转染细胞株用于大规模GMP生产用于临床试验用的产业化方案。

一般来说，药企为了商业化长期供药，在大规模生产中会采用稳转生产模式，具有安全、稳定、规模化效应等优势。但构建一个稳转细胞株通常需要4-6个月，显然疫情不等人。为了弥补这段时间差，君实团队选择在构建细胞株的同时启动瞬转方案，这一模式可在短时间内获得蛋白，但投入也非常大。

仅用了7-10天，研发人员就通过25升的波浪生物反应器获得了第一批蛋白，但很快他们发现这个规模产出的抗体远远不能满足需求。那么能否将25升放大到更大规格的发酵罐中做瞬转？

“我们在吴江生产基地有200升发酵罐，这么大规模的瞬转还是比较少见的，但时间就是生命，我们只有知难而上！”冯辉博士带领的产业化团队在过去8年里积累了丰富的CMC经验，200升瞬转不仅一次成功，还连续生产了9个批次共计1800升中试药物，为临床前的药效学、GLP毒理、药物动力学等所有体内和体外研究提供了充足的实验材料支持。

5月26日，国际权威期刊《自然》杂志刊登了中科院微生物所和君实生物共同开发的中和抗体临床前实验结果，在全球范围内首次报告了抗新冠病毒中和抗体的非人类灵长类动物实验结果。研究团队筛选出了两株具有高度中和新冠病毒活性的抗体，其中一株抗体CB6在恒河猴病毒感染模型中证明了同时具有预防与治疗效果，提示了该抗体在临床上的应用前景。此外，考虑到过去曾有研究报道SARS冠状病毒抗体可能会引起抗体依赖性增强效应（ADE），研究团队对筛选出的IgG1抗体Fc段引入了2个氨基酸突变（Lala），以降低其介导的细胞毒性作用（ADCC），确保临床应用中的安全性。动物实验表明，经过工程化改造的抗体在显著抑制新冠病毒的同时，减少了感染相关的肺损伤。

“从中科院微生物所手中接过接力棒不到两个月，我们就完成了CB6抗体蛋白表达、工程化改造，并通过体外和体内实验，最终确定成为临床候选物JS016。能够完成9批200升的瞬转是其中非常关键的一步，为我们的临床前研究和日后的大规模稳转生产赢得了时间。”负责临床前研发策略设计的君实生物副总经理姚盛博士总结道，君实生物自2012年底成立，在不到8年时间里形成了完全由自己掌握的产品开发全生命周期技术平台，其研发团队也通过公司研发管线上的十多个临床候选物项目，不断学习、不断磨合，积累从抗体筛选到工艺开发的经验。

“不论是药物开发，还是对药物机制体内体外结合的评估，君实生物都做足了长期准备，我想这也是JS016项目进展这么快的原因。”姚盛说。

规模化生产质量稳定，功在平时

4月上旬，在君实生物团队的又一次加速下，JS016项目的稳转细胞株仅用时2个月就构建完成，上海临港生产基地承担起了稳转2000升发酵规模的GMP生产任务。

上海临港生产基地刚于去年年底取得《药物生产许可证》投入生产，一期产能3万升，经过疫情后短暂的复工复产调整就投入到新项目的生产。“无论是吴江的瞬转9批200升，还是临港的2000升GMP生产，我们把公司所能调动到的资源用到了极致。两个大型生产基地的联动在很大程度上保证了一系列计划得以顺利实施。”冯辉博士感慨道。

王刚博士是君实生物首席质量官，这次在JS016项目中负责产品从研发到GMP生产的产品质量，以及GMP生产产品的检验与放行。用4个多月完成18个月的工作，项目时间的不断压缩让他倍感压力。

与研发策略类似，王刚博士团队也在质量管理上采取了“并联”与无缝连接设计，同时开展大量检验检测工作，确保产品质量不受到任何影响。“事实上，我们的质量工作没有跳过任何一个必要步骤，而是将每天的工作量调整为平时的几倍。”王刚博士说。

自2016年第一个生产基地投产，君实生物依靠多年积累的中试与商业化生产经验，逐渐搭建起成熟的抗体生产技术平台。“这意味着不同的抗体类产品在生产中所涉及到的细胞系、培养基、填料、工艺流程等条件都不需要花太多时间摸索，就可实现快速放大和生产，仅仅是表达的蛋白质不同。”王刚博士特别强调“功在平时”，已有的生产技术平台在JS016的生产阶段提速中发挥出了巨大优势。

在生产最关键的时刻，从细胞接种，小试放大到2000升，2000升细胞收获，到最后的原液封装、制剂灌装和产品的储存和发运，王刚博士都在现场。很多个夜晚，他站在洁净室外走廊的观察窗口看着产线上的同事忙碌，心潮澎湃，“这种时候我必须要在现场，既是了解生产情况做到心中有数，也是为了给工作在第一线的同事们鼓劲。”

生产人员正在对完成灌装的JS016制剂进行装盒

5月12日，JS016项目的第一批2000升原液顺利完成GMP生产，严格遵守cGMP生产管理规范，充分满足早期临床试验的需求。

6月7日，JS016在中国完成首例受试者给药。

“你问为什么我们能做的那么快？是不是有幸运的因素在里面？我觉得不完全是。中国医药行业和资本市场在过去10年间认识到了创新药的价值，药政改革和新药审批审评的加速为创新药企提供了茁壮成长的土壤，从某种意义上，也奠定了我们这次快速反应的基础。”用冯辉博士的话来说，JS016的诞生看是偶然、更是必然。

一切合作以科学为驱动

之所以选择君实作为合作伙伴，科学与数据是首当其冲的原因。礼来中国创新合作中心高级科学总监王嵘博士表示，在与君实早期接触的时候看到了JS016的一些数据，非常钦佩君实的团队能够在如此短的时间内取得相当不错的进展。

“一般情况下，一个抗体的开发从拿到序列到临床申报大约需要18个月的时间，但君实生物把这个过程缩短到了4个月，这是惊人的速度。”王嵘博士表示，为应对COVID-19疫情，在保证科学与质量的前提下，速度是至关重要的考量因素。“君实的首席运营官冯辉博士向我们详细展示了目前这款抗体处于哪个阶段、临床开发的现有数据以及什么时候可以进行临床试验等等，在我看来，这一项目的进度确实不可思议。我们被整个君实团队的专业性给深深打动了。”

在王嵘博士看来，无论时间多么紧迫，科学与数据永远是放在第一位的。为此，礼来派出了一支非常强大的跨学科专家团队对君实生物进行了尽职调查。“我们对JS016项目所有的数据进行了深入的评估，包括药理、毒理、药代动力学，CMC（药学研究）等等。同时，对君实两个大型生产基地做了两轮现场调查，包括抗体的生产工艺、质控体系以及团队。”

谈到这次尽职调查，君实生物首席质量官王刚博士说：“当礼来提出将在几星期之内对我们进行尽职调查时，我的回复是‘能否在最短的时间，比如几天内派队伍过来’。一方面，疫情当前，我们必须快马加鞭；另一方面，我们对质量有信心，不需要提前做什么准备。在调查现场，我很坦白地告诉他们，他们在尽职调查时看到的就是我们平时生产的状态。”

据王嵘博士介绍，在两轮现场调查过程中，礼来充分考察了君实的生产设备硬件以及整个生产和质控团队的软实力。“我们的一支五人专家团队在君实位于临港的生产基地待了整整四天，在吴江的基地也待了两天。期间反复开会沟通讨论，提出关于JS016生产的诸多细节问题，并且对整个质控团队做了大量的访谈。”对于这次尽职调查，礼来与君实都投入了大量的精力。王嵘博士回忆道：“白天我们和君实的团队一起开会、检查，下午4-5点，也就是美国时间清晨4-5点，我们与在美国的稽核部门负责人召开闭门会议，结束后将一些问题反馈给君实的王刚博士，晚上他和团队准备回复材料。与此同时，现场有三批JS016的2000升生产正在紧锣密鼓地进行中。”

君实交出了一份令双方都满意的答卷。王嵘博士表示，无论是硬件还是质控体系，最终结果都符合礼来的要求。“用我们生产的产品在美国开展I期临床试验，对礼来而言不是一个容易的决定。从中也能看出，他们确实认可我们的质量。并且，在全球范围内比较之后，礼来也看到了这款产品本身的优势，以及推进的速度之快。”君实生物首席质量官王刚博士说。