全球鼻咽癌患者的春天：医者在场，希望上场

根据世界卫生组织统计，2020年鼻咽癌的全球新发病例数超过13万，中国约占一半，中国的死亡病例数也位居全球第一。

在全球层面，鼻咽癌治疗是一道难解之题。很多人都在期待一个决定性的改变，也有很多人选择投身其中，合力推动治疗的变革。

文 / 林杏

2024年新年伊始，在美国的一家医疗机构，一支来自中国的创新药物被缓缓地输入一位鼻咽癌患者的体内，他是首位接受创新疗法治疗的美国鼻咽癌患者，这也为无数的鼻咽癌患者及其背后的家庭带来了新的希望。而改变这一历史的，正是来自中国的一款创新生物药。

这是中国创新药领域过去少有人征战成功的出海历程，也是一代代中国临床专家接续奋斗所取得的突破性成就。

在中国，鼻咽癌是一种常见的头颈部恶性肿瘤，尤其在南部（如广东、广西等）高发，年发生率约为30~80/10万人1。而在全球层面，鼻咽癌治疗也是一道难解之题，在免疫疗法进入临床医生的视野之前，鼻咽癌的治疗手段以放化疗为主，患者的生活质量并不理想，若出现复发，甚至会全身转移且无药可用，令医生束手无策。

很多人都在期待一个决定性的改变，也有很多人选择投身其中，合力推动治疗的变革。2021年，由中国专家应用本土创新药设计和开发的全球首个晚期鼻咽癌免疫治疗方案率先在中国投入使用。2023年10月，这项来自中国的治疗方案再次通过了美国药监部门FDA的上市批准，填补了该国鼻咽癌治疗领域的空白。2023年12月1日，首批药物从中国苏州发往美国，为美国鼻咽癌治疗领域实现免疫疗法的新突破。

▲FDA官网发布批准特瑞普利单抗上市的信息

鲜为人知的是，这场本土创新药出海的梦想，前后持续了近十年，其间克服了种种“从零到一”的挑战，星星之火终成燎原之势，正如一首歌中所吟唱的那样，“此心此生无憾，生命的火已点燃。”

全球半数鼻咽癌发生在中国

谈起初识鼻咽癌，中山大学肿瘤防治中心（以下简称“中肿”）院长助理、鼻咽科主任麦海强教授的记忆立马回到了上世纪90年代，那段就读于原中山医科大学的求学时光。

“学校对面就是肿瘤医院，一些患者为了方便治疗就租住在附近。我们走在路上经常会看到一些人脸颊上涂得红彤彤的，乍一看有点喜庆也有些古怪，其实那是鼻咽癌患者在接受放疗时被画上的定位标记。”麦海强教授感慨，彼时中国在医疗领域的科技水平相对落后，精准放化疗尚未普及，鼻咽癌的治疗方案、材料也都需要向香港地区、欧美发达地区的同行们学习、借鉴。

鼻咽癌有着较为明显的区域特征，比如在欧美国家，鼻咽癌属于较为罕见的肿瘤类型，但是在中国的发病率却极高，华南地区的发病率更是世界平均水平的20-30倍。根据世界卫生组织的统计，2020年鼻咽癌的全球新发病例数超过13万，中国约占一半，中国的死亡病例数也位居全球第一2。

“90年代末，我毕业开始工作的时候，中肿大概有三分之一的癌症患者都是受到鼻咽癌的困扰，医院求贤若渴，希望有更多的医学人才投身鼻咽癌诊疗，有新的突破。”麦海强教授介绍，直到现在，鼻咽癌仍是中肿的“头号敌人”，以15%左右的占比在所有接诊患者中位列第一，每年在这里确诊的新病人就达到五六千人之多。

鼻咽癌恶性程度较高，临床治疗起来格外棘手。这种癌症可能在任何年龄发生，常见于40至50岁的成人，有一定的人种易感性、地区聚集性以及家族遗传倾向3。

这类癌细胞很狡猾，早期普通体检较难发现，起病隐秘，近60%的患者发现时已是中晚期，而且由于肿瘤位置特殊，多次放疗易产生放射性脑损伤，会给患者的后续生活带来巨大痛苦4。而一旦进展为复发/转移性鼻咽癌，很多人只能做化疗。

▲长期以来鼻咽癌患者承受着巨大痛苦/视觉中国

“在免疫疗法出现之前，很多病人采取化疗后，可以维持一段时间，但一方面化疗是非常痛苦的，另一方面鼻咽癌初期对化疗还算敏感，但打了几次之后容易发生耐药，医生能做的只有更改化疗方案。要知道化疗药的选择是有限的，终有一天肿瘤会控制不住，医生也束手无策，病人的生命就走到了尽头。”麦海强教授无奈地说道。

从业二十多年来，麦海强教授接触过形形色色的鼻咽癌患者，他太熟悉一个晚期病人的疲惫乏力、萎顿不安，因为化疗会带来恶心、呕吐等胃肠道反应，“根据我们团队的观察，复发扩散的晚期病人，生活质量下降得厉害，生存时间往往不超过两年。”

面对病人痛苦、无助的眼神，寻找鼻咽癌治疗更安全更有效的手段，落在了一代代中国肿瘤临床专家的肩膀上。2010年左右，鼻咽癌的中国经验越来越受到国际关注，中国专家的论文在一些高水平的医学期刊上发表，影响力越来越大，中国方案开始引领国际标准。

挑战国际标准，同时也是在超越自己

作为高发地带广东省的省会城市，广州拥有全国最大的鼻咽癌患者接诊量，不论是地理位置还是患者构成，都让鼻咽癌成为中山大学肿瘤防治中心必须直面的对手。1998年至今，美国的鼻咽癌指南对诊疗路径和美国癌症联合会/国际抗癌联盟分期标准分别进行了6项和9项重大调整，其中各有5项是基于中肿牵头的研究成果5。很多时候，临床医生们试图改良的国际标准很可能就是中肿的专家确立的。

2016年初，中山大学肿瘤防治中心启动了一项PD-1抑制剂（特瑞普利单抗）治疗晚期实体瘤的I期临床试验。正是在这项研究中，中肿的专家敏锐地观察到了新兴免疫疗法对鼻咽癌存在的治疗潜力，自此开启了一场长达8年的鼻咽癌免疫疗法的临床验证。

免疫治疗和传统的化疗、靶向治疗不同，它是广谱型的“全能战士”，其原理是通过调节免疫微环境，解除肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制，从而调动免疫细胞来杀伤肿瘤细胞，因此被用于很多恶性肿瘤的治疗。PD-1抑制剂是免疫治疗的代表性药物。特瑞普利单抗则是我国首个获准开展临床试验的国产PD-1抗体，由一家叫君实生物的本土药企研发。

“Ⅰ期研究入组了不同肿瘤类型的患者，包括国人中高发的一些消化道肿瘤，也有广东本地的鼻咽癌患者。当时免疫疗法在海外的研究集中在肺癌、皮肤癌这些西方常见肿瘤，鼻咽癌还未经探索，全球范围内也没有任何免疫疗法的数据发表。而我们研究中的一些鼻咽癌患者在给药两三次后就显示出缩瘤效果，再结合发病机制、药物机制以及分子标志物分析，种种积极的信号都提示免疫疗法对鼻咽癌可能有效。于是我们和君实一致决定在这个瘤种上继续深入。”麦海强教授介绍道。

中山大学肿瘤防治中心院长徐瑞华教授是后续开展的Ⅱ、Ⅲ期关键注册临床研究POLARIS-02和JUPITER-02的主要研究者。他回忆当初做这个决定是出于医者的初心，“寻求更好的治疗方法，挽救病人的生命，去突破禁区，让更多的不可能变成可能，这是我们的责任。”

▲徐瑞华教授与中山大学肿瘤防治中心团队/受访者供图

2016年12月，由国内17家临床中心参与的特瑞普利单抗单药治疗鼻咽癌Ⅱ期研究（POLARIS-02）启动。根据医学伦理，抗肿瘤药物的早期临床研究通常先在标准治疗失败或没有标准疗法的晚期肿瘤患者中开展。POLARIS-02遵从了这一原则，入组的晚期鼻咽癌患者均为一线或多线治疗失败，面临“无药可医”的境遇。在最终的190例患者中，免疫治疗使得患者的中位总生存时间与历史数据相比提高了半年以上。

Ⅱ期研究的成功无疑成为了迷雾中的一束光，指引研究团队进一步推断：免疫疗法有冲击鼻咽癌一线治疗的可能。2018年10月，全球最大规模的“免疫+化疗”一线治疗鼻咽癌的Ⅲ期临床试验（JUPITER-02）在中国大陆、中国台湾、新加坡的35个中心启动，环环相扣的研究设计推动了免疫治疗在晚期鼻咽癌治疗中的全线覆盖。

麦海强教授参与了JUPITER-02研究方案的设计。他指出，JUPITER-02是在国际标准下进行设计的，考虑得非常全面，尽管为首创方案，但研究者基于长期的临床经验积累，遵循科学规范和伦理要求，设置了合理的联合用药方案，患者的入选标准清晰、明确，“我们要保证患者的安全，让获益最大化，也要兼顾实施流程的严谨和规范性。”

▲麦海强教授正在查房/受访者供图

这项由中国临床专家牵头的中国创新药物研究“剑指全球”。一旦成功，不仅会给中国患者带来触手可及的生存希望，也将为全球鼻咽癌难题贡献中国方案。

命运的齿轮开始转动

早在1983年，中山大学肿瘤防治中心就获批成为全国第一批“抗肿瘤药物临床研究基地”，经过四十余年的发展，目前已参与了约50%的抗肿瘤药物在中国的上市临床试验。近三年来，中肿开展的牵头单位项目数在全国排前五，每年入组的抗癌药物临床试验病例数排名前三。

“我们医院在广东乃至全国的影响力都很大，患者很信任我们，但大家也好奇这个新药以前有没有用过，安全性和有效性怎么样。”陈秋燕教授是中山大学肿瘤防治中心的鼻咽科主任医师，她全程参与了JUPITER-02的患者招募、入组、随访等工作。

正因深知此次试验对鼻咽癌患者的意义，在招募患者过程中，陈秋燕教授会仔细了解患者及其家属有哪些担忧，为他们详细介绍从最早的动物实验到Ⅰ期、Ⅱ期试验取得的数据和成果，同时强调研究团队的科研和救治能力，全面分析参与研究对患者潜在的风险和获益。

▲陈秋燕教授正在与患者家属交流/受访者供图

仅一年左右，JUPITER-02就完成了289例鼻咽癌患者的入组，其中包括来自中肿的137例患者。

“参与Ⅲ期临床试验对患者的依从性要求比较高，需要坚持完成长达数年的治疗和随访，真的很感谢入组患者和他们的家庭对研究工作的理解和支持。我们也尽自己所能，用最严谨、认真的态度回馈他们，做好研究。”陈秋燕教授表示。

研究期间，徐瑞华教授会定期和各中心的研究团队召开医学会议，保持线下和线上的沟通交流，他最常强调的就是入组患者的安全，叮嘱团队把患者权益放在首位。而从研究团队到医院伦理委员会，再到申办方（企业）和第三方临床监察员，从内审到外部监督，都在对研究的全过程进行管理，确保其按照国家/国际标准来实施。

根据方案设计，符合标准的患者入组后会随机分到试验组或对照组，接受特瑞普利单抗或安慰剂联合吉西他滨+顺铂（GP）化疗（最多6个周期），随后接受特瑞普利单抗或安慰剂单药治疗，整个过程最长需要两年左右。

如陈秋燕教授所预想的那样，入组患者先前出现的耳朵堵、鼻塞、头痛、淋巴结明显突出等症状在治疗初期就有不同程度的改善，治疗结束后更是获得了持久的疗效，其中就包括赖林（化名）。

“赖林确诊的时候全身已有多处转移。参加研究接受化疗和免疫联合治疗之后，我们又对他进行了密切的观察和随访，目前停药两年多，肿瘤没有复发的迹象，他本人的生活也逐渐恢复到生病前的状态。”陈秋燕教授介绍。

赖林是广东云浮新兴人，2019年3月，33岁的他偶然摸到脖颈上有个突出的硬块，在当地医院就诊时被确诊为鼻咽癌。

“新兴本地医生建议，后续治疗还是要去广州大医院。”经介绍，赖林得知，同为新兴人的麦海强不仅是中山大学肿瘤防治中心的医学教授，而且专门研究鼻咽癌诊治。那一刻，他就打定主意要到广州去看病。

麦海强教授给了赖林两种治疗方案建议，一是采用标准放化疗，整个治疗花费在几十万元左右，另一个方案是尝试入组一项临床试验。

“前期各项检查就花了1万多，还都是从亲戚那儿筹来的，几十万对我们家来说的确负担太重了。”作为家中独子，赖林生病前在一家本地工厂打工，每个月辛辛苦苦也只有两三千元的收入。他了解到参加临床试验可以免费检查、治疗，就找研究团队和病友们多方打听。

“医生跟我介绍了这个免疫药之前的研究，还把同意书上的风险项一一解释清楚，病友私下交流时也说好，所以我有信心，这里的医生会照顾好我的。”赖林和父母商量后，就在知情同意书上郑重签了自己的名字。

每次去广州接受临床治疗，赖林都需要从云浮乘坐大巴往返，“家人一开始不放心，会陪着我上广州，治疗了没几个月我就觉得自己恢复得不错，开始自己来回。”如今，赖林已回到厂里上班，除了每半年一次的复查，一切又回到了从前的模样。

因为对生命的朴素追求，赖林和他的病友们加入了临床试验，他们并没有意识到这一决定还将改变我国以及远在大洋彼岸的众多鼻咽癌患者及其家庭的命运。

中国鼻咽癌方案出海

据陈秋燕教授回忆，早年间也有一些经济条件较好的患者，尝试去国外治疗鼻咽癌，但后来还是选择回国，原因是国外鼻咽癌病例少，医生的诊治经验不如国内丰富。不仅如此，在中国医药工作者的努力下，中国患者还能率先获得最新的晚期鼻咽癌前沿疗法。

JUPITER-02的研究结果显示，相较标准化疗，“免疫+化疗”联合疗法将患者的疾病进展或死亡风险进一步降低了48%，中位无进展生存期翻了3倍，患者的3年总生存率达到64.5%。

2021年，国家药监部门根据POLARIS-02和JUPITER-02两项研究的积极结果，批准特瑞普利单抗在中国用于复发/转移性鼻咽癌治疗。这是PD-1免疫疗法在全球首次被正式批准用于该领域。

同年，君实生物向美国药监部门FDA提交了新疗法的上市申请，FDA还授予了两项突破性疗法，以加速药物的审评速度，接着是欧盟、英国、澳大利亚……

麦海强教授对2021年研究成果发表在《自然医学》（《Nature Medicine》）杂志时的封面图印象深刻，“那是一幅中国传统水墨画，旭日初升，将光芒照耀在大地上，也照耀在广大的病人身上，给他们以希望和鼓舞。”

▲《自然-医学》（《Nature Medicine》）杂志当期封面

美国FDA在批准药物上市之前，会派遣核查员对药物的生产场地、临床中心进行检查。临床试验的质量，包括数据的真实性、可靠性，流程的规范性，都对能否获批非常关键。2023年8月28日，FDA核查员来到广州，开始对包括中肿在内的3家中心进行检查。

“FDA的核查员很仔细，两个人分别对入组患者的信息以从前往后、从后往前的顺序进行抽取，然后一页页地看病例，检查结果是否完整，不良事件如何记录，还有一些患者权益的保障措施，比如育龄期女性患者的怀孕检测等等。”麦海强教授介绍。

完成所有检查后，FDA对中国临床研究机构的研究水平给予了充分认可，认为临床试验机构的流程清晰，管理精细，质控严格；试验数据客观、真实、可靠，研究的实施符合方案要求，研究团队尽职尽责，严谨的工作方式保证了临床试验的质量。

▲FDA现场核查会议/受访者供图

不久之后，FDA就在官网上公布了特瑞普利单抗获批的消息。

得知这个消息，徐瑞华教授和团队都难掩激动，他说道：“‘出海’标志着全球对于中国方案的高度认可，这一成就将进一步推动中国医药产业的发展，为全球患者提供更多高质量的创新的治疗方案，助力全球公共健康事业的进步和发展。”

参考文献：

1.中国临床肿瘤学会（CSCO）鼻咽癌诊疗指南2020

2.NasopharynxSource: Globocan 2020，世界卫生组织网站

3.中国人群肿瘤家族史与鼻咽癌关系Meta分析，李爱东等，《中华肿瘤防治杂志》

4.中国鼻咽癌发病和死亡的趋势分析及预测研究，谢梦娇，中国医科大学论文

5.祝贺！中大马骏教授当选中国科学院院士，中山大学官方公众号官方推文

（专题）

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