“接一连二”，上海生物医药企业“现象级出海”美国的启示

转自：上观新闻

解放日报·上观新闻记者从和黄医药获悉最新消息：北京时间11月9日在美国获批进入当地医药市场的呋喹替尼，在48小时内已开出首张处方，成为首个在海外开出处方的上海原创新药。这是最近十多年美国批准的第一个用于治疗转移性结直肠癌的小分子药物。根据世界卫生组织的数据，肠癌是全球发病率第三、死亡率第二的常见癌症。

就在上个月，另一家上海企业君实生物研发的特瑞普利单抗，成为我国首个在美国获批上市的自研自产创新生物药，填补了美国鼻咽癌的治疗空白。

远看全国，最近十年有146个由国内企业研发上市的创新药，占全球上市创新药的15%，在研创新药占全球的33%，仅次于美国。与此同时，近年来，国内一些药企的原创新药，在海外申请上市接连遇挫。

近看上海，生物医药企业“接一连二”扬帆“出海”。进入美国医药市场，究竟有何意义？这对于上海乃至国内其他药企的“出海”之路，有何启示？

【做仿制药还是创新药】

和黄医药首席执行官兼首席科学官苏慰国，在上海张江一家咖啡厅的餐巾纸上，画下了呋喹替尼最初的小分子结构。这一年是2007年，当时的张江乃至中国，从事新药研发的企业可谓凤毛麟角，甚至鲜有人去谈论创新药，仿制药才是主流。

这也不难理解。一个新药平均需要长达十年、多达十亿美元的投入，且“九死一生”。当时的全球新药研发格局中，美国“一骑绝尘”，欧盟和日本位列第二梯队。

做仿制药还是创新药？

和黄医药选择了后者，因为仿制药只能在国外原研药专利失效后做，这样我国患者就无法第一时间用上好药。

君实生物也做出了同样的选择。PD（程序性死亡因子）-1及其作用机制的发现，堪称人类抗癌史上的重要事件，2006年国外开始启动PD-1临床试验，这些触发了几位年轻科学家的念头——我们为什么不能做中国人自己的抗体新药？2012年他们在“张江药谷”孵化器一个不到300平方米的租赁空间成立了君实生物，并很快在美国也建立了研发中心。

两家企业的选择为“出海”埋下了“伏笔”。因为在美国医药市场上市，首要的是能够满足未被满足的临床需求，有差异化的创新药有着仿制药无可比拟的优势。如今，和黄医药的研发人员占比超过60%，居中国创新药企榜首。君实生物的研发团队也有上千人。

这里需要提及的是，两家企业都受惠于2008年我国启动实施的“重大新药创制”专项。与此同时，这也撬动了大量社会资本对中国创新药的关注。

“呋喹替尼起初的代号是5006462，一个随机的数字；立项后的名称是HMPL-013，表示第13个进入临床的化合物；此后有了中英文通用名，还有了商品名爱优特，历时整整12年。无论发生什么事情，和黄医药在做新药这件事上从来没有改变过。”和黄医药副总裁戴广袖说。

“我们一直在路上……做个务实的傻子，带着医药人的倔强……”君实生物成立十周年时创作了这首歌曲。

做创新药，个中艰辛不言而喻。

有意思的是，和黄医药的呋喹替尼与君实生物的特瑞普利单抗在中国上市也是“前后脚”。2018年11月，呋喹替尼成为中国首个从药物发现到临床开发再到上市均在中国本土自主完成的创新药。时隔一个月，特瑞普利单抗成为我国首个以PD-1为靶点获批上市的国产单抗药物。

【“造船出海”还是“借船出海”】

“‘出海’过去只是一个选择项，但现在是一个必选项，是中国创新药企业未来的突围方向。”今年9月，普华永道中国医药医疗行业主管合伙人徐佳在“中国自主创新药的出海探索”论坛上说。

在美国直接上市，被公认是全球药企进入海外市场“最难走的路”。

“但这也是最近的路。”和黄医药资深副总裁崔昳昤说，美国创新药市场占全球的55%，在美国上市是药企检验实力的“第一选择”，也是在欧洲、日本等地上市的“敲门砖”，“一旦‘出海’，销售可能可以放大10倍”。

和黄医药在开发呋喹替尼之初，就按照全球同步的开发战略来推进，使它刚“出生”就具备全球注册的潜力。2016年，呋喹替尼在美国开创了中国原创新药开展国际肠癌临床试验的第一记录。

同样，“特瑞普利单抗进入临床时，我们的目标就是中美双报，想让它成为一个国际性药物，我们在中国、美国、东南亚、欧洲开展了多达40项临床研究。”君实生物高级副总裁姚盛说。

“造船出海”还是“借船出海”？

“起初我们是‘造船出海’，前两年尝试在美国建立临床和销售团队，但后来判断，短期内我们更适合‘借船出海’。”崔昳昤说，美国食品药品监督管理局的审批标准和国内有差异，商业化团队的建立也不是一蹴而就的，既需要掌握当地的准入政策，也需要了解美国的医院和医保体系，“我们的优势在研发，把自己的优势和别人的优势结合起来，才能把这个创新药更快惠及全球患者”。

“‘造船出海’和‘借船出海’是两种互补的模式，风险不一样。自己‘造船’风险更大，收益也更大；‘借船’需要合作，利益共享，但风险相对更低。”苏慰国说。

正是因为这一策略的调整，今年初，和黄医药与总部位于日本的武田制药达成呋喹替尼在中国以外地区开发及商业化的许可协议，首付款4亿美元，总额高达11.3亿美元，刷新中国小分子新药许可协议纪录。

“众所周知前两年是资本寒冬，有了这样一笔首付款，对于和黄医药正在进行的药物研发是一个保障。”崔昳昤说。

同样，君实生物选择的也是“借船出海”。谈及为何选择美国柯瑞斯（Coherus）生物技术公司作为在美国上市的合作伙伴时，君实生物首席执行官李宁说：“最主要的原因是对方的商业化能力，他们曾帮助当地一款获批上市的生物类似药在极短时间内，拿下了美国差不多三分之一的市场。”

在李宁看来，由于法规、文化、对市场的熟悉程度等方面的限制因素，国内药企在“出海”时都可能出现“水土不服”。找到合适的合作伙伴，依托其在当地的临床研发和商业化优势，将提升“出海”效率，扩大药物可及的区域。“当企业‘出海’的产品不断增加，且在同步扩充海外研发和商业化团队，将更加具备‘造船出海’的条件。”

其实，和黄医药另一个针对罕见病的新药更早在美递交上市申请，但随着美国食品药品监督管理局近年来的审评标准进一步收紧，增加了对国际多中心临床试验的要求。于是本来就开展了国际多中心研究、符合新要求的呋喹替尼成功接棒突围。

无论“造船”还是“借船”，重要的是务实与灵活。

【研发？生产？还是生态？】

君实生物副总经理张卓兵，见证了企业从“张江药谷”一间实验室成长为一家全产业链运营集团。“张江药谷”作为国内最早的国家级生物医药孵化器，不仅为初创的君实生物提供了物理空间，还为新药研发提供了各种公共服务平台。

当下，上海集聚了1400余家生物医药企业，公共专业服务平台达100多个。

在张江科学城“扩容”之前，这里“寸土寸金”。君实生物先在苏州建了一个小的生产基地，2017年又在临港建了一个更大的生产基地，今年7月位于上海国际医学园区内的君实生物全球总部和全球研发中心结构封顶。

无独有偶。和黄医药一开始在苏州租赁了一个厂房，如今占地2.8万平方米的创新药生产基地即将在张江竣工。

据悉，今年起的三年内，上海将逐步开工建设生物医药标准厂房达500万平方米。

对于企业来说，他们看重上海的是研发优势，还是生产空间，抑或是各种要素糅合在一起的生态？

苏慰国曾在多个场合说过，呋喹替尼成为“药品上市许可持有人”制度下上海首个试点品种，使其提前三年顺利上市销售。以往，我国药品注册与生产被“捆绑”在一起。“药品上市许可持有人”这一制度，允许和黄医药在没有自己的生产基地情况下，委托其他企业生产药品。

“一直以来，创新药很难进医院，全国创新药的进院率大约只有20%-25%。上海率先推出了‘新优药械’目录，创新药一旦进入医保，就能以最快速度到达患者手中。许多药企都非常羡慕我们，我们作为上海企业也非常骄傲。”崔昳昤说，政策和环境对于创新药企业而言就像“风向标”和“水土”，呋喹替尼从研发到上市都得到了上海的政策推动，“和黄医药在张江21年了，我们一直舍不得离开，这里就是做创新药最好的地方。”

更让崔昳昤感慨的是，在尚无一个药品“出海”的情况下，上海就已制定前瞻性的扶持政策，鼓励“出海”。

无论是君实生物与和黄医药“接一连二”在美获批上市，还是和黄医药短时间成功调整申请的药物，都不是偶然。要让更多中国创新药跻身国际赛道，除了企业自身的努力，一个好的创新生态，必不可少。

题图来源：张海峰摄 资料图 图片编辑：项建英

海量资讯、精准解读，尽在新浪财经APP