为加速生物材料及其医疗产品研发和转化搭建桥梁|生物_新浪财经

□ 宋旭唐中岚张兴栋

医疗产品是保障人民生命安全和健康的必需品。随着现代科学技术的发展，采用新型生物材料的创新医疗产品不断涌现，给监管带来新的挑战。为了保证医疗产品特别是创新产品的安全、有效、质量和性能，实现医疗产品高效、科学监管，推动监管科学发展迫在眉睫。

监管科学源于监管部门的使命和需求，包括服务于医疗产品各个方面的科学研究和活动，如注册、研究、开发和制造等。监管科学及其新工具、新标准和新途径为医疗产品制造商和监管决策者提供科学证据，以确保产品的安全和有效。该学科涉及自然科学、医学与健康科学、人文社会科学等众多研究领域，是一个新兴的前沿交叉学科领域。

生物材料作为终产品的原材料和重要组成，直接或间接影响终产品的安全和性能。生物材料监管科学研究是监管科学的重要组成部分。因此，建立和发展以生物材料为基础的监管科学体系对于监管科学的进步具有重要意义。

明晰生物材料及其医疗产品定义

生物材料

生物材料是一种设计成特定形态，通过与生命系统相互作用，能够直接影响治疗或诊断进程的材料。这一更新定义与1987年提出的老版定义（用于医疗器械的非活性材料，旨在与生物系统相互作用）相比，显著扩展了生物材料的应用领域，即从医疗器械扩展到用于任何治疗或诊断过程的材料。

生物材料科学与工程涵盖基础研究、应用研究和转化研究。基础研究由兴趣和假设驱动，通过研究和识别科学规律和理论来探索未知世界。应用研究旨在通过为现实世界的实际问题开发解决方案，将科学规律和理论用于潜在医学应用。转化研究与基础研究、应用研究相关，不同之处在于转化研究侧重于终产品和开发此类产品的过程。当前，将新型生物材料从实验室转化到临床应用，应同时密切关注科学和商业化两个领域。这种转化必须基于基础研究、应用研究和转化研究生成的可靠科学证据，也必须源于明确可知的用户需求，包括但不限于临床需求，以避免出现“亚伯拉罕马斯洛的工具规律”。

基于生物材料的医疗产品

生物材料不是医疗产品，而是医疗产品的关键组成部分。基于生物材料的医疗产品是基于或衍生自生物材料的终产品，是受监管部门监管的医疗器械、药品、生物制品和组合产品等。为了将生物材料转化为终产品，需要根据终产品的应用要求对生物材料进行专门设计和加工，以消除不可接受风险，同时通过台架实验、生物相容性和生物安全性评估、临床前评价、临床评价和上市后监管实现预期受益。

将基于生物材料的医疗产品界定为医疗器械、药品/生物制品或组合产品，以及将基于生物材料的医疗器械分类为Ⅰ类、Ⅱ类或Ⅲ类，对于明确其适用监管路径和监管法规非常重要。界定工作应基于产品预期用途和使用条件的主要作用机理。由于新型生物材料可能会带来有助于预期用途的药物或免疫学效应，基于生物材料的医疗产品界定可能很棘手；而基于生物材料的医疗器械分类取决于产品的风险评估和控制。界定和分类工作都应遵循相应国家和地区的法规。

医用级和植入级材料

目前，对于医用级或植入级材料没有明确的定义和规定。监管部门批准的是终产品，而不是作为产品组成部分的生物材料。因此，没有“美国食品药品管理局（FDA）批准的（生物）材料”这样的清单甚至概念。

医用级和植入级材料之间的差异是模糊的。 “医用级”一词可追溯到医用级塑料作为药品包装材料，符合美国药典(USP) Ⅰ至Ⅵ 类。随后，该词扩展到医疗器械领域使用的生物材料，有时用于介入器械或与身体暂时接触的手术器械，也可用于永久性植入物。植入材料/植入级材料或用于外科植入物的材料，是指用于植入器械的生物材料。对于医疗产品中使用的材料，需要经过多因素设计控制流程才能将其纳入终产品。

对于用于植入器械的生物材料，有几个关键因素需要考虑。首先，其生产和评估需要有受监管的质量管理体系。其次，要进行多方面的评价，包括原材料和目标终产品的工艺验证，以及材料的物理化学表征、台架性能测试、终产品的生物相容性和生物安全性评估等。再次，还应对终产品进行灭菌、包装、运输和货架寿命的验证。

鉴于生物材料和终产品间的差异，植入器械制造商对生物材料的特殊要求造成了严重的供应链和责任问题。这导致1998年美国国会颁布了生物材料法案。该法律为销售用于植入器械的生物材料供应商规定了责任豁免。

厘清监管科学内涵及发展脉络

监管科学的定义与历史

美国FDA将监管科学定义为“开发新工具、标准和途径以评估受监管医疗产品在其整个生命周期中的安全、有效、质量和性能的科学”。基于这一定义，美国FDA进一步描述了医疗器械监管科学活动可能包括“研究新器械如何与身体相互作用；开发新技术的测试方法，测试产品以识别故障的根本原因；开发流行病学方法以帮助进行器械上市后研究”。监管科学的核心是监管部门的使命，即确保受监管医疗产品的安全和有效；本质是监管部门的需求，这些需求通常从确定优先性需求评估过程中产生。因此，监管科学是由监管部门的使命和需求驱动的。

目前，监管科学的确切起源尚不清楚。据相关记载，该术语可追溯至1970年美国环境保护署成立。此后，Moghissi博士于1985年成立监管科学研究所；哈佛大学Sheil a Jasonof f教授于1990年出版书籍，对监管科学概念作了全面深入的补充。美国FDA监管科学的起源可以公开追踪到2007年11月FDA科学委员会科学技术小组发布的“FDA科学与风险使命”报告。该报告的主要建议包括调整FDA科学组织以更好地管理/协调新兴科学、加强科学基础及增强科学劳动力，从而建立了FDA监管科学与创新办公室。自此，监管科学计划和活动在美国FDA组织中得到了快速发展，并逐渐传播到世界各地。

安全和有效

医疗产品开发、监管和监管科学的任务是通过研究、开发和评估科学证据来确保产品安全和有效而实现的。对于医疗器械而言，安全定义为“无不可接受的风险”；有效定义为“在绝大多数目标人群中具有显著临床效果”。安全的定义基于风险的可接受性，而有效的定义基于受益的可接受性。但是，风险的可接受性离不开受益，受益的可接受性也离不开风险。安全和有效这两个概念都不是绝对的，两者都是通过受益或危害的概率和重要性来评估的。两者也可以通过医疗（临床）需求、目标人群和使用条件的共同要素联系起来。

安全和有效是为终产品所定义的。如上所述，生物材料和医疗产品是两个不同的概念。仅靠材料无法实现最终的医疗目的，而需要根据用户需求（不仅仅是临床需要）设计开发产品，并通过终产品达到预期的临床疗效。终产品所表现出的特性和性能不一定是起始生物材料的固有特性。在产品设计和开发后，从原材料到终产品的生产需要经过不同的工艺，这会对起始生物材料的性能产生影响。尽管作为原材料的生物材料会影响最终医疗产品在特定临床应用中的性能和功能，但独立于终产品、预期用途和使用条件提出生物材料的安全和有效是不合适甚至无效的。究其原因，材料的安全与终产品的安全可能不一样甚至完全矛盾，而材料的功效也是无法评估的，其没有特定的预期用途和使用条件。

医疗产品的安全和有效，需要从内部和外部两个方面贯穿产品全生命周期来保障。制造商的内部保障是受监管的质量管理体系；监管部门的外部保障是质量体系法规，包括法律法规、标准、上市前监管和上市后监管等。其中，上市前监管需确保医疗产品在获批前安全、有效，并提供可靠的科学证据；上市后监管包括但不限于真实世界的临床评估、报告不良事件和安全问题的早期筛查，以确保已上市医疗产品的安全、有效。

当前与生物材料相关的监管科学计划

美国FDA于2019 年发布了两份官方声明，介绍了评估医疗器械用材料以解决潜在安全问题的一系列工作。一方面，加强了上市前评估，以判断医疗器械的组成材料与人体接触时是否存在潜在的不良生物反应及相关风险是否可接受。这项工作的标志性成果是一份2016年颁布的指导原则，内容涉及如何使用最新的ISO 10993标准进行医疗器械生物学评价。受使用创新材料的医疗产品技术审查需求驱动，美国FDA通过其实验室和合作机构，对创新医疗器械和材料进行了研究，例如用于诊断仪器和测试的石墨，以及含有纳米颗粒的医疗器械与人体免疫系统的相互作用及其潜在毒性。另一方面，通过对已上市医疗器械的上市后跟踪和评估，加强对潜在高风险产品的上市后监管，包括召回、纠正上市后产品问题、对产品进行重新分类等。此外，还进一步加深对医疗器械用材料的认识，以提高医疗器械的安全性。上述工作的标志性成果是美国FDA在2019年发表了两份白皮书，分别对金属植入医疗器械的生物反应和牙科汞合金中汞的流行病学证据进行了详细评估。

国家药监局于2019年启动中国药品监管科学行动计划。该计划的第一批（2019年4月）和第二批（2021年6月）项目均包括用于医疗器械的新型生物材料项目。第一批项目研究了骨诱导和再生生物陶瓷、可降解金属和高强韧纯钛等用于医疗器械的新型生物材料；第二批项目目前正在研究用于药物和医疗器械的纳米材料、用于3D 生物打印的生物墨水、用于组织工程医疗产品的新型生物材料等。为了解决评估和监管使用新型生物材料医疗器械面临的问题，上述监管科学项目通过开发技术审评系统，对目标产品的性能、安全和有效评估进行研究，包括但不限于新标准和指导原则等文件。

科技部国家重点研发计划 “生物材料研发与组织器官修复替代（2016—2020）”和“诊疗装备和生物医用材料（2021—2025）”两个重点专项都包含针对用于医疗器械的新型生物材料的监管科学研究项目。

此外，由国家药监局医疗器械技术审评中心发起的“生物材料创新合作平台”于2021年4月15日正式成立。该平台拟通过协调学术界、科研院所、产业界、医疗机构和政府部门的资源，构建开放、协同的生物材料与相关医疗器械深度融合的创新体系，形成服务医疗器械科学监管、技术创新的良好互动环境及行业自律。

把握生物材料监管科学研究机遇

将监管科学应用于生物材料

监管科学为生物材料发展及其应用于医疗产品提供了巨大机遇，可以作为加速生物材料及其医疗产品研发和转化的桥梁和催化剂，还可以对基于生物材料的医疗产品进行有效的评估、技术审查、监管批准和上市后监督，从而推动更多的创新医疗产品快速进入市场。

具体而言，建立界定和分类系统、标准和医疗器械主文档（DMF）是将监管科学应用于生物材料的具体体现。监管科学研究开发的新系统可用于确定与预期用途和使用条件相关的主要作用机制和风险，以界定和分类基于生物材料的医疗产品。

由监管科学研究制定的新型生物材料的术语、分类、要求、测试方法等新标准也可以促进基于生物材料的医疗产品的转化和应用。标准是指通过协商一致建立并由公认机构批准的文件，旨在为在给定背景下实现最佳秩序提供活动或结果的规则、准则或特征，以供共同和重复使用。标准应基于科学、技术和经验的综合结果，旨在促进最佳的社区利益，具有共识性、通用性、可重复性和最优性的特征。因此，没有上述特征的特定材料或特定应用文件可能不适合成为标准。

DMF 作为监管部门认可的一种技术资料形式，包含有关医疗器械生物材料的关键信息。DMF由其所有者（通常是原材料制造商）提交给监管部门，以授权医疗器械注册人在医疗器械注册时引用，作为注册申请的一部分。DMF备案制度不改变医疗器械监管范围和申办者对医疗器械安全性和有效性的责任。DMF备案系统是医疗器械监管科学的一种新工具和新途径，符合产品全生命周期管理、源头风险管控的监管原则，有望建立医疗器械关键原材料、添加剂、部件和特殊工艺数据库，提高技术审查评估产品安全性和有效性的效率和准确性。

基于生物材料的监管科学体系

将监管科学应用于生物材料及其医疗产品，也存在挑战。具体来说，缺乏新的工具、标准和途径来评估与最终医疗产品相关的新型生物材料的安全和性能。基于生物材料的监管科学体系可帮助解决这些问题。

基于生物材料的监管科学体系可包括临床应用、关键生物材料和技术以及监管科学产出三个维度（详见图）。这三个维度与临床需求和技术进步密切相关，同时涵盖大量新型生物材料及其（潜在）创新医疗产品。在临床应用方面，可能包括但不限于心血管学、神经内科、眼科、骨科和影像学（放射、超声）领域。关键生物材料和技术可以包括生物材料领域中的生物材料理化性能、生物相容性、生物安全性、台架性能数据，以及纳米技术、微生物/感染控制、类器官、微流体学和增材制造等新型（加工）技术。监管科学产出可能包括材料数据库、标准、主文档、产品指导原则、研究论文、专利以及基于证据的研究方法和工具，用于科学评估终产品中生物材料的安全和性能。因此，上述3D立体图可生成多个研究主题，即针对具有目标临床应用和医疗产品的不同生物材料所输出的监管科学研究。

综上所述，生物材料的更新定义涵盖了广泛的应用和研究领域。生物材料是医疗产品的一部分。监管部门批准的是终端医疗产品，而不是生物材料。尽管对所谓的医用级或植入级材料没有官方的定义/法规，但监管部门认可相关生物材料标准。监管科学通过评估终产品的安全和有效来满足监管部门和行业的需求和使命。美国FDA和我国国家药监局都在生物材料相关的监管科学项目上取得了进展。生物材料的监管科学可以通过开发新工具、新标准和新途径来推进，例如界定和分类系统、标准、主文档和基于生物材料的监管科学体系。

（作者单位：四川大学医疗器械监管科学研究院）