License in模式火热：大药企入局“买买买”，真能解创新药短缺之困？

　　原标题：License in模式火热：大药企入局“买买买”，真能解创新药短缺之困？

　　21世纪经济报道记者朱萍 见习记者魏笑 实习生林昀肖 北京报道 随着创新能力日趋增强，国内生物医药创新企业日渐增多，为了快速整合外部资源形成互补优势，大量企业开始通过license in模式引入创新项目进一步丰富产品线，以解决创新不足的困境。

　　8月25日，恒瑞医药宣布与万春医药子公司大连万春布林医药有限公司签订战略合作协议，恒瑞医药将对大连万春进行1亿人民币股权投资并支付总计不超过13亿人民币的首付款和里程碑款，大连万春授予恒瑞针对GEF-H1激活剂普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益。大连万春在完成本轮融资后，恒瑞对其持股占比不低于2.5%。

　　8月30日，正大天晴与亿一生物共同宣布就治疗化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）的新型生物药F-627签署中国独家战略合作协议。

　　所谓“license in”，是指许可引进，是近年来医药行业兴起的一种新药交易模式：通过向产品授权方支付一定首付款，并约定一定金额的里程碑付款及未来的销售提成，从而获得产品在某些国家地区的开发、生产和销售等商业化权益。

　　据医药魔方NextPharma统计，国内企业2018年开展创新药License-in的交易数量相比2017年直接翻倍，总交易金额更是2017年的4倍之多。2020年License-in交易数量接近80次，今年截至8月交易数量也超过了40次。而8月，据不完全统计，国内药企共发生8起license in交易。如8月23日，石药集团与康宁杰瑞达成合作协议，石药集团获得康宁杰瑞HER2双抗KN026在乳腺癌及胃癌领域的独家开发及商业化授权；8月27日，信达生物宣布与Bolt达成协议，将共同开发三款治疗肿瘤的抗体-免疫刺激偶联物（ISAC）候选药物；

　　license in模式之所以在国内走热，大背景是随着带量采购常态化制度化实施，仿制药市场预期大不如前，研发创新药 成为大势所趋。然而本土大型药企往往面临创新能力不足的挑战，其通过license in引进新药，提升研发上市效率。

　　亿一生物首席执行官刘巨波曾向21世纪经济报道记者表示，中国医药行业正在从仿制到创新阶段变革，也包括fast follow（快速跟进），然后再到license in（引进），还有CDMO（药物研发生产外包服务的一种）的成功，但核心的仍然是需要企业自身有研发能力。

　　license in走热 

　　近日，一些本土大型药企与创新药企“联姻”事件引发关注。

　　2021年8月30日，亿一生物与中国生物一家子公司宣布合作引入新型生物药F-627。F-627是一款新药，用于治疗化疗引起的中性粒细胞减少症，在美国的商品名为Ryzneuta™，目前正在接受美国FDA的BLA审评。

　　双方签署的协议显示，亿一生物将从中国生物子公司正大天晴处获得最高2.1亿元的首付款与里程碑付款，以及两位数的分级净销售额特许权使用费。两家公司将共同承担F-627在中国大陆进一步开发的责任和费用。

　　8月25日，恒瑞医药与万春医药子公司大连万春签订战略合作协议，恒瑞医药将对大连万春进行1亿元股权投资并支付总计不超过13亿元的首付款和里程碑款，大连万春授予恒瑞针对GEF-H1激活剂普那布林在大中华地区的联合开发权益以及独家商业化权益，以用于防治所有人类与动物疾病，包括但不限于化疗引起的中性粒细胞减少症和癌症。大连万春在完成本轮融资后，恒瑞对其持股占比不低于2.5%。

　　据了解，普那布林于2020年9月获得中国和美国在中性粒细胞减少症适应症的“突破性疗法”认定，于2021年4月向国家药监局和美国食药监局递交新药上市申请，获得受理并被纳入优先审评。

　　“此次合作对于恒瑞在预防中性粒细胞减少症的管线布局上是一个重要的补充，同时我们也看到普那布林在肿瘤治疗特别是免疫治疗方面的积极数据和潜力，未来双方存在许多联合开发的可能性。”恒瑞医药高级副总经理兼全球研发总裁张连山表示。

　　除了创新企业寻求与国内大企业的合作外，企业通过license in模式与国外知名企业进行合作，则是一种更为常见的合作模式。

　　如8月26日，京新药业宣布，与韩国Bio-Pharm Solutions Co. Ltd.（B-PS）签署了新药合作协议。京新药业获得B-PS公司在研产品JBPOS0101两个临床适应症（婴儿痉挛症、局灶性癫痫）在中国大陆地区（含中国香港、中国澳门）的独家临床研发、生产及商业化权益。根据协议，B-PS可获得500万美元首付款，最高不超过3500万美元的里程碑付款，以及按产品销售总额提成的特许权使用费。

　　8月27日，信达生物宣布与Bolt达成协议，将共同开发三款治疗肿瘤的抗体-免疫刺激偶联物（ISAC）候选药物。信达生物将拥有三个合作项目的大中华区权益，同时保留其中一个项目的全球权益、另一项目除北美外区域权益的选择权。根据协议，Bolt可获得500万美元的现金首付款，及潜在未来不超过1,000万美元的股权投资。此外，在各自区域达到开发及销售里程碑后，两家公司均有资格获得相应的里程碑付款和特许权使用费。

　　业内通常将国内医药企业分为Big Pharma、Biopharma和Biotech三类企业，其中，中国式Big Pharma以具备较强研发和销售能力的传统制药企业为主，恒瑞医药、正大天晴和中国生物制药都属于Big Pharma。Biotech指的是比较小型的生物科技公司，Biopharma则介于两者之间，亿一生物和大连万春就属于后两者。

　　在我国的医药行业中，长期以来这三方药企往往各自为战，本土大型药企与其他两类企业之间并购和共同开发药物等方面的合作寥寥无几。而在国际市场上，大企业通过license in或收购创新企业扩充研发管线，已经运用成熟。辉瑞、默沙东等Big Pharma通过license in或直接收购Biotech或其产品的做法司空见惯。

　　为何合作？

　　从本土大型药企角度来看，其为什么要与创新企业合作？究其根本，21世纪经济报道记者发现，在带量采购背景下，仿制药市场预期大打折扣，创新能力成为药企发展关键所在。

　　然而本土大型药企往往面临创新能力不足的挑战。对于本土大型药企而言，除了在从外并购创新药品种以及自建研发团队推进创新药项目之外，与本土创新药企合作共同推进创新药的研发与市场化，可助力提升自身产品的竞争力。

　　在license in模式中，引进方企业自身研发能力不必很高，可同时开展多种不同产品的引进，此外产品方向不受限于现有团队的能力，能有效缓解自有团队的能力缺陷问题。

　　近年来，随着医药行业转型的阵痛、创新的疾呼，国内Big Pharma也开始走上国外制药巨头的收购之路，转向与创新药企业谋合作，共同开发商业化。恒瑞医药和正大天晴就走向了与创新企业合作的道路，通过license in模式实现创新和转型。

　　此外，从创新企业角度来看，其为何选择与大型药企合作？实际上，因创新药企业起步不久，其搭建销售团队费时费力费钱，短时间内难打硬仗。而本土大型药企有更加成熟的药品商业化经验和销售网络；此外，本土大型药企现金流也更充裕。与大型药企合作能够一定程度缓解创新药企的资金压力，也能将产品更好地推向市场。

　　总体来看，本土大型药企在资金及商业化落地等方面有长期优势积累，而新兴生物药创新企业则在创新研发上独具优势。随着带量采购等一系列政策出台，传统医药的商业逻辑难以持续，本土大型药企与生物制药企业合作可做到优势互补，从而提升研发上市效率。

　　但本土大型药企与创新药企合作也并不是一帆风顺的，合作也可能面临着研发进展不达预期、利益冲突等多方面的挑战，例如石药集团两度与创新药企解约。

　　据了解，早在2018年9月，石药集团与神州细胞就SCT400达成《产品许可及商业化协议》，按照双方约定，石药集团应该在两个特定的时间节点分别向神州细胞支付1亿元、2亿元的开发进度款。但基于医药政策和市场环境近一年发生的变化，石药集团向神州细胞提出修改《商业化协议》的建议，而双方后续并未就该协议修改达成一致。其中，关于已经支付的1亿元开发进度款的去留，成了最大的争议所在。

　　此外，石药集团与另一家创新药企君实生物的合作同样以失败告终。2019年，石药集团发布公告称，为了避免与集团另一抗PD-1单克隆抗体在研药物的临床研究及未来商业化可能引起的潜在冲突，经双方同意，公司与君实早前签订的有关在乳腺癌用药研发及商业化上的合作，于2019年12月30日订立终止协议。

　　值得注意的是，一些专业人士认为，国内很多创新药企开发的产品仍属于me-too或me-better的药物，竞争力有限；另外，也有很多国内创新药企不愿委身巨头，其渴望通过自研产品发展成大型药企，这些因素都将对双方合作产生影响。

　　就目前而言，相比于欧美，我国还尚未形成本土大型药企与创新药企积极合作，共同推进创新药研发及商业化的良好 生态。本土大型药企与新兴生物药创新企业更多还是在同一个赛道上共同竞争。

　　创新药企出路如何？

　　在国家集采不断推进的背景下，无论是本土大型企业还是创新企业，唯有不断提升创新能力，才能进一步发展。

　　北京鼎臣医药管理咨询中心负责人史立臣曾向21世纪经济报道记者表示，未来的医药赛道拼的主要就是研发创新能力。“但加大研发投入并不一定是自身要做研发，药企什么都做意味着没有竞争力。药企应该聚焦于自己的产品战略，主要包括自己生产，通过收购或者合作的方式来完善自身产品线。”

　　近年来，我国出台了多个促进创新药发展的政策，如加速创新药审评审批；加入ICH，推进临床结果国际互认；推出药品上市许可持有人制度；医保目录谈判和动态调整，加速创新药上市后快速放量。政策利好吸引资本纷纷入局，创新药license in和license out项目交易逐渐频繁。

　　启明创投投资合伙人唐艳旻曾向21世纪经济报道记者指出，现在是中国创新药发展的最黄金时间。从人才的数量上，到监管部门的监管水平和美国、欧洲的接近程度，尤其是审评时间上，原来创新药拿一个临床批件基本上平均三年时间，现在只需要三个月。在这些方面中国都有了非常长足的进步，对整个中国创新药的崛起奠定了非常好的基础。

　　2018年到2020年，港股18A、科创板、创业板注册制陆续拉开帷幕，引发生物医药企业的上市狂潮。2020年共计18家中国生物科技公司在美国、香港和国内科创板上市，融资总额47.93亿美元，总体估值达405亿美元，巨亏的生物医药企业同样获得资本热捧，例如信达生物虽处于亏损，但2021年1月其通过配股仍完成筹资46.71亿港元。

　　但实际上，创新药研发周期长、资金投入大，且风险极高。此外，从国内市场的竞争来看，创新药的生命周期正在不断缩短，其商业化后的盈利能力正在缩水。

　　另外，一位上市药企董事长向21世纪经济报道记者指出，中国市场近年来创新药数量在增多，但真正具有全球创新的并不多，很多都聚集在已有的赛道，目前国内有70多个正处于临床试验的PD-1，但以CD19为靶点的CAR-T细胞治疗临床试验更是PD-1的两倍。

　　尽管创新之路困难重重，但通过走向国际市场等方式，可打开收入天花板。在刘巨波看来，中国生物医药企业出海是“水到渠成”，一方面是生物医药产业取得一定阶段性发展，另一方面是药企需要开拓更广阔的市场。

　　有数据显示，中国的处方药市场2020年约1.2万亿元，而全球市场超过9000亿美元（约5.85万亿元），中国处方药在全球市场中的占比较低。另外，罗氏每年的处方药销售额超过3000亿元人民币，而A股的医药龙头，年销售为200多亿元人民币，不足罗氏的1/10，销售规模的差值来自海外市场。

　　“中国市场和美国等国际市场需求差别已经很小，若仅定位于中国市场，投入不会减少很多，但是收入会大幅降低，与定位全球市场的投入回报率相差巨大，尤其在创新药领域；相反，如投入相同成本卖全球市场，能获得高额利润，且可将其投入到下阶段的研发中，将形成良性循环，企业也会越来越强。光做中国最后会形成恶性循环。”刘巨波向21世纪经济报道记者表示。

　　在刘巨波看来，要实现可持续发展，还需真正做到创新，无论是fast follow模式及licence in模式，最终还是要真正自己做研发创新。“如果仿制美国上市产品，稍作修改后拿到中国卖，其实这种模式对中国企业并不是好事，因为创造了一个假环境，中国的生物制药企业创新能力永远得不到锻炼。在生物制药领域，我国药企如不增强创新，将永远赶不上美国。”

　　（作者：朱萍,魏笑,实习生林昀肖 编辑：徐旭）

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责任编辑：邓健