【平安证券】医药行业深度报告：BTK抑制剂问世开启靶向治疗，新型疗法突破耐药难题|NHL_新浪财经

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平安观点：

BTK抑制剂的问世是血液瘤治疗的重大突破，二代BTK抑制剂凭借更优疗效和安全性，市占率逐年提升。BTK抑制剂的研发上市对于血液瘤的治疗具有划时代的意义，如一线和复发难治CLL/SLL患者已从免疫化疗逐步转为BTK靶向疗法，同样对于MCL、MZL患者，BTK抑制剂作为推荐的二线治疗方案，进一步提高患者的临床预后。一代BTK抑制剂伊布替尼2013年底在美获批上市，2021年达到全球销售峰值98亿美元，然而在二代BTK抑制剂如阿可替尼、泽布替尼竞争冲击下，2022年伊布替尼销售额首度出现下滑（同比下降14.6%），而同年阿卡替尼突破20亿美元，2023年泽布替尼突破10亿美元销售，2024H1伊布替尼/阿卡替尼/泽布替尼销售额分别为32.25/15.08/11.26亿美元，同比变幅分别-6.6%/27%/116.8%。截至2024上半年，伊布替尼全球市占率降至50%左右，而二代BTKi凭借疗效和安全性优势，份额逐年提升。

美国CLL/SLL存量患者是我国十倍体量，全球市场CLL/SLL患者的长周期用药对BTK抑制剂销售贡献较大；国内血液瘤销售或需立足差异化竞争，具体观点输出如下三点：

1. 我国NHL流行病学：2020年我国NHL存量患者数约51万人，每年新增NHL患者约9.3万人。论分型而言，DLBCL为我国NHL常见亚型，占NHL比例约35%-50%；其他亚型如CLL/SLL、FL、MCL、MZL占NHL比例均为个位百分数，对应每年新发病例数在千人级别。

2. CLL/SLL亚型中美两地流行病学存在较大差异：CLL/SLL是美国最常见的成人白血病类型，存量患者数约20万人，而国内大约在2-3万人，从每年CLL/SLL新增病例数看，美国CLL/SLL新增患者数约2万人，国内新增患者数约7000-8000人左右。美国地区CLL/SLL存量患者为国内的10倍左右，患者基数的种族差异性在某种程度为BTK抑制剂的销售放量奠定基础，我们看到伊布替尼全球销售峰值达98亿美元，阿卡替尼上市6年销售额突破20亿美元，泽布替尼连续多年销售额翻倍增长。一二代BTK抑制剂的高速放量启示着疾病的治疗仍存在较大未满足的临床需求，在全球血液瘤市场，CLL/SLL适应症或对BTK抑制剂的放量产生显著贡献。

3.国内市场，差异化竞争对产品放量的积极效应。2023年4月诺诚健华奥布替尼国内获批MZL适应症，2023年底纳入医保，作为国内首个且唯一获批该适应症的BTKi，2024单Q2奥布替尼销售额同比增速达48.8%，预期全年增速35%+。

BTKi治疗后复发进展用药的持续探索，BCL-2、BTK降解剂、CD3双抗等或提供解决方向。BTK抑制剂治疗对淋巴瘤患者带来了更长的生存期获益，然而在持续治疗下会出现耐药突变，这部分BTKi用药后复发进展人群往往预后较差，在后续给药方案上新型疗法BCL-2、BTK降解剂、CD3双抗等或提供解决方向。（1）BCL-2抑制剂：通过促进细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，维奈克拉是全球首款获批上市BCL-2抑制剂，目前国内布局在研的企业有亚盛医药lisaftoclax（4项注册性临床三期进行中），预计2024年国内申报R/R CLL适应症；百济神州Sonrotaclax（4项注册性临床进行中），预计2025年国内申报R/R CLL适应症；诺诚健华ICP-248（联合奥布替尼1L CLL/SLL临床2/3期中）。（2）BTK降解剂：通过降解蛋白质，解决BTKi用药后复发进展难题，百济神州BGB-16673治疗R/R MCL和R/R CLL/SLL均获得FDA快速通道资格认定。（3）CD3双抗：激活发挥T细胞的杀伤作用达到治疗效果，CD3双抗不单单显现在血液瘤的潜力，同样初步突显治疗自免疾病的前景，引发CD3双抗BD交易授权的热潮。

投资建议：我国每年新发淋巴瘤患者10万人，虽然从发病率远低于一些实体瘤如肺癌，然而该领域靶向疗法的出现，使得临床治疗中淋巴瘤已然可视为慢病管理。患者基数及管理周期长叠加下，我们看到血液瘤领域相继出现多款突破十亿美元重磅分子如伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼、维奈克拉等，凸显出不可小觑的商业价值。从BTK抑制剂技术迭代，到新型药物的不断探索，创新疗法的出现旨在为患者带来安全耐受、深度缓解及更长的生存获益。

风险提示：1）药品审批不及预期：公司创新产品可能存在获批时间延迟。2）新药上市放量不及预期：公司创新产品上市后各个节点是否顺利推进对于公司产品销售放量具有显著影响。3）国家政策的影响：医保谈判政策可能调整，从而影响公司创新药销售。

淋巴瘤分类及其流行病学

1.1 淋巴瘤分类

我国每年新发淋巴瘤患者约10万人，其中NHL占比90%左右。淋巴瘤是一组起源于淋巴细胞的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全省各组织均可受累，伴发热、盗汗、不明原因的体重减轻等症状，含90多个亚型，传统上划分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL），HL占淋巴瘤比例约10%左右，较为罕见，主要以NHL多见。根据GLOBOCAN 2020统计数据，2020年全球NHL和HL新发病例数分别为54.44万和8.31万人，对应我国NHL和HL新发病例数分别为9.3万人和6829例。NHL根据疾病进展可分为侵袭性淋巴瘤（占所有NHL 60%，如DLBCL是最常见的侵袭性NHL亚型）和惰性淋巴瘤（进展缓慢，占所有NHL 40%，如滤泡性淋巴瘤FL是惰性NHL最常见的亚型），总体而言NHL在病理学分型、临床表现和治疗个体化分层上相对比较复杂。

1.2 中美NHL流行病学对比

DLBCL均为中美地区常见NHL亚型，而发达国家FL、CLL/SLL亚型较我国常见。从下图美国1998年-2011年国家癌症数据库分析图和中国NHL不同亚型分布来看，无论在欧美还是国内，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）亚型占NHL肿瘤的比例居多，在欧美地区占成人NHL的30%-40%，中国占35%-50%。

发达国家FL、CLL/SLL亚型较我国常见。FL是欧美地区最常见的惰性淋巴瘤，约占NHL的17%（下图美国1998年-2011年国家癌症数据库分析数据），中国在内的亚洲地区发病率较低，不足NHL的10%；此外慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）美国最常见的成人白血病类型，占NHL比例达19%，亚洲及中国CLL/SLL发病率较低，约占NHL的1%-3%。

我国NHL亚型分布较为分散。我国NHL不同亚型流行病学来看，除DLBCL亚型占大头外，其他亚型患者分布较为分散，如MZL、FL、CLL/SLL等国内患者基数约几万人，每年新发病例数约千人。

BTK抑制剂的问世是血液瘤治疗的重大突破

2.1 BTK抑制剂是治疗血液瘤重要靶点

BTK抑制剂不断技术迭代，是治疗B细胞淋巴瘤重要靶点。BTK抑制剂可以分为三代，其中第一代抑制剂以伊布替尼为代表，选择性差，存在脱靶毒性；第二代BTK抑制剂主要解决第一代副作用问题；第三代BTK抑制剂为非共价BTKi，主要解决一二代耐药性问题。目前BTK主要应用是在B细胞淋巴瘤（BCL）领域，包括复发/难治套细胞淋巴瘤R/R MCL、慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤CLL/SLL、华氏巨球蛋白白血症WM、复发或难治性边缘区淋巴瘤R/R MZL等。

第一代BTK抑制剂（伊布替尼）：伊布替尼由强生&艾伯维合作开发（强生负责美国以外地区商业权利，2015年3月艾伯维斥资210亿美元收购Pharmacyclics，获得伊布替尼美国市场商业权利），伊布替尼使B细胞恶性肿瘤患者治疗成功进入无化疗时代，但其选择性差，除了抑制BTK外，还抑制EGFR、TEC等多个靶点出现脱靶效应，导致皮疹、房颤、腹泻、高血压等副作用，其专利于2026年底到期。

第二代BTK抑制剂（阿卡替尼、泽布替尼、替拉鲁替尼、奥布替尼）：解决第一代出现的副作用问题，提高选择性减轻药物脱靶效应；

第三代BTK抑制剂（吡托布鲁替尼）：非共价可逆结合，解决耐药性难题。第一二代共价BTK抑制剂已广泛成为CLL/SLL的标准治疗方案，多项随机临床实验表明，与化疗对照组相比，共价BTK抑制剂治疗组无进展生存期（PFS）有所改善，从而导致了在临床中从化疗方案向基于靶向药物的转变，旨在持续治疗，直至疾病进展或由于不可接受的毒性而需要停药为止。目前上市的第一代及第二代均为共价BTKi，疾病进展和获得性耐药（Cys481突变，在MCL和高危CLL/SLL发生机率更高）而停止治疗仍是共价BTKi的限制所在。非共价BTKi可逆性与BTK结合，不与C481结合，旨在解决共价BTKi带来的毒性和耐药性限制问题。

2.2 CLL/SLL适应症的获批对BTKi放量贡献显著

从血液瘤海内外流行病学差异、BTKi在不同亚型血液瘤的疗效及用药市场差异、BTKi全球市场销售数据及竞争格局演变，我们初步得出以下总结：

美国CLL/SLL患者基数相较国内大。据药智数据显示全球CLL/SLL存量患者约40万人，美国大约为20万人，国内大约为2-3万人，CLL/SLL存量患者数美国是国内的10倍左右；从每年CLL/SLL新增病例数看，GLOBOCAN数据显示美国CLL/SLL年发病率约4.9/10万人，而国内CLL/SLL发病率是美国的1/10左右，约0.54/10万人，美国CLL/SLL新增患者数约2万人，国内新增患者数约7000-8000人左右。

CLL/SLL患者的长周期用药对BTKi的销售贡献大。2017年10月阿卡替尼在美国获批2L MCL，2017年、2018年、2019年全球销售额分别为0.03/0.62/1.64亿美元，2019年11月阿卡替尼在美获批2L CLL/SLL，2020年全球销售额达5.22亿美元，同比增长218%，2022年全球销售额突破20亿美元，从阿卡替尼获批的适应症及销售放量可见CLL/SLL的用药对BTKi在血液瘤海外销售放量意义重大。

受二代BTKi挑战，首款上市BTKi伊布替尼全球市占率下滑，泽布替尼放量强劲。2022年伊布替尼全球销售额首次出现下滑14.6%，相较2021年减少了14亿美元，而同年阿卡替尼同比增长66.2%，相较21年增加了8.19亿美元；泽布替尼同比增长159%，相较21年增加了3.47亿美元；2023年伊布替尼全球销售额同比下滑17.9%，阿卡替尼、泽布替尼当期同比增长22.2%/128.3%分别至25亿美元和12.9亿美元，其中泽布替尼的放量显著主要源于头对头伊布替尼临床3期的成功，阿卡替尼同样也尝试了头对头伊布替尼试验，但试验结果仅显示非劣，泽布替尼是目前唯一显示出比伊布替尼有效的BTKi，此外在2023年版美国NCCN指南中，泽布替尼推荐级别列为一类优先推荐，而伊布替尼在一线和二线慢淋治疗由“优先推荐”更为“其他推荐”，泽布替尼强劲的疗效数据带动着产品高速放量，2024上半年泽布替尼再次实现翻倍增长。

NHL的重点分型及其主要治疗手段

3.1 慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）

CLL/SLL国内发病率约0.54/10万，诊断为CLL/SLL的患者符合iWCLL治疗指征可给予治疗。慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）均为单克隆、成熟样小淋巴细胞的淋巴系统恶性疾病，两者的区别在于CLL临床多表现为外周血和骨髓异常淋巴细胞浸润的白血病样表现，而SLL多为淋巴器官肿大的淋巴瘤样表现和骨髓受累。我国CLL/SLL发病率约为0.54/10万，而CLL/SLL是西方最多见的白血病类型，占全部白血病的25%-35%，欧美人群中年发病率达到4-5/10万，相比我国发病率大约为欧美的1/10。大多数患者因偶然发现白细胞升高或淋巴细胞升高而诊断为CLL，部分患者可能偶然发现淋巴结无痛性肿大就诊。在疾病早期大多数患者无症状，随着时间推移可能出现B症状（发热、盗汗和体重减轻）和疲乏加重。大多数诊断为CLL的患者不需要治疗，可接受观察等待，慢性淋巴细胞白血病国际研讨会（iWCLL）建立了开始CLL治疗的指征，最常见的指征包括进行性骨髓衰竭、大量或进行性或症状性淋巴结病、巨脾或进行性脾大等。

靶向药物的出现使得CLL/SLL的治疗从免疫化疗逐步转为靶向疗法，在一线和复发难治CLL/SLL患者中靶向治疗已显现出更佳的无进展生存期和总生存期。早些年免疫化疗一直是CLL/SLL患者的标准一线治疗，经历了从烷化剂、到嘌呤类似物、到CD20单抗、再到免疫化疗联合方案（如氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗【FCR方案】；利妥昔单抗+苯达莫司汀【BR方案】；奥妥珠单抗+苯丁酸氮芥【G-CIb方案】等）阶段，目前已迈入采用小分子靶向药物（如BTK抑制剂伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼和奥布替尼；BCL2抑制剂维奈克拉）的新型疗法时代，进一步延长患者的生存时长。

BTK抑制剂（BTKi）的成功研发为CLL/SLL带来了突破性进展，BCL2抑制剂的出现进一步带来深度缓解治疗。伊布替尼为全球首个获批治疗CLL/SLL的BTKi，通过与BTK活性部位形成共价键抑制BTK活性，从而阻断B细胞受体介导的下游信号通路，显著延长初治或复发难治CLL/SLL患者的PFS与OS，然而由于伊布替尼对BTK选择性欠佳导致脱靶效应，临床应用中房颤和心血管不良事件风险发生率较高，是造成患者停药的主要原因；二代BTKi阿卡替尼、泽布替尼和奥布替尼通过对分子结构的优化，对BTK占有率更高，增加单药治疗的缓解深度以及提高药物安全性。而BCL2抑制剂维奈克拉的问世，在治疗高危CLL/SLL患者（如17p缺失）疗效、减瘤深度缓解及联合BTKi固定疗程有限期探索等进一步突破，2016年4月维奈克拉作为全球首款BCL-2抑制剂在美获批上市治疗R/R CLL/SLL，2019年5月维奈克拉联合奥妥珠单抗1L CLL/SLL在美获批。

CLL/SLL一线靶向治疗选择介于连续BTK抑制剂和有限期维奈克拉联合奥妥珠单抗之间。临床中应根据患者的实际情况具体用药，连续BTK抑制剂和有限期维奈克拉联合奥妥珠单抗两种方案各有利弊，单药BTK抑制剂更容易开始治疗，肿瘤溶解综合征（TLS）风险小，但BTK抑制剂推荐持续治疗直至进展，并存在BTKi相关不良事件；维奈克拉联合奥妥珠提供了一种有限期方案，但患者需要密切检测TLS风险。

二代BTKi是R/R CLL/SLL首选BTK抑制剂，靶向疗法的突破使得复发难治患者的治疗周期有望超过10年。R/R CLL/SLL的治疗选择在很大程度上取决于患者之前接受的治疗，应评估患者是在接受治疗时复发（如BTKi治疗时进展）还是停止治疗后疾病进展（如在完成有限期维奈克拉治疗后进展），R/R CLL/SLL治疗前也应符合iwCLL治疗指征，二代BTKi由于安全性和疗效的改善，已成为治疗R/R CLL/SLL首选的BTKi，未来随着CLL/SLL治疗的不断发展，BTKi或BCL2抑制剂与后线治疗的组合有望提供超过10年的治疗方案组合。

3.2 边缘区淋巴瘤（MZL）

MZL约占NHL比例10%，是一种常见的惰性淋巴瘤，患者生存期较长。边缘区淋巴瘤（Marginal Zone Lymphoma，MZL）是一种较为常见的惰性淋巴瘤，约占NHL 10%。MZL起源于淋巴滤泡的边缘区，主要包括3种类型：黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤（NMZL）和脾脏边缘区淋巴瘤（SMZL），American Journal of Hematology研究表明三种不同亚型分别占MZL 70%/10%/20%。针对不同亚型、不同分期的患者选择合适的治疗方案非常重要，由于MZL属于惰性淋巴瘤、大多数患者对于常规治疗疗效较好、预后佳、生存期较长，其中MALT淋巴瘤的中位生存期OS>12年，SMZL和NMZL的中位OS>8年。对于复发或难治MZL患者，近年来众多新型药物如奥妥珠单抗、BTK抑制剂（伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼）、硼替佐米、米那度胺、HDAC抑制剂、PI3K抑制剂和mTOR抑制剂等可作为二线治疗方案，进一步提高复发或难治MZL患者的临床预后。

MALT淋巴瘤为MZL常见亚型，临床大多处于1/2期，局部治疗能够治愈。MALT亚型为MZL常见亚型，约占MZL比例约70%，而原发胃的MZL最为常见。MALT淋巴瘤通常与慢性炎症（如幽门螺杆菌Hp感染）相关，在持续抗原刺激下，异常克隆发生一系列遗传突变并逐渐取代炎症组织中正常B细胞群，从而导致MZL。该病多累及胃肠道、眼附属器、皮肤、肺、甲状腺等黏膜组织，临床大多数为1/2期，病变局限、局部治疗能治愈，少数患者骨髓受累。针对胃MALT淋巴瘤，Ⅰ/Ⅱ期合并Hp阳性患者首选抗Hp治疗，Hp阴性患者或抗Hp治疗效果不佳可选择局部放疗，对放疗无效或放疗治疗复发及Ⅲ/Ⅳ期患者，可选择利妥昔单抗治疗、单纯化疗或联合化疗。针对非胃MALT淋巴瘤，Ⅰ/Ⅱ期首选局部放疗，Ⅲ/Ⅳ期选择系统性治疗。

NMZL淋巴瘤较为罕见，约占MZL比例10%。NMZL约占MZL 10%，占所有NHL<2%，该疾病较为罕见且发现可能与丙型肝炎感染有关。在临床治疗中，对于早期局限性病灶推荐局部放疗或利妥昔单抗治疗；对于晚期患者，如果没有治疗指征可采取观望，若需给予治疗，可采取系统性治疗，包括联合免疫化疗等。

SMZL淋巴瘤常累及脾脏，约占MZL比例20%。SMZL约占MZL 20%，为较为少见的惰性B细胞肿瘤，常累及脾脏、骨髓。目前SMZL治疗方法主要包括观察等待、脾切除、利妥昔单抗治疗、免疫化疗、抗HCV病毒治疗等。

三款BTK抑制剂获批R/R MZL适应症，其中仅奥布替尼在国内获批。2017年1月伊布替尼凭借2期单臂数据在美获得加速批准，治疗R/R MZL，然而在验证性3期中，伊布替尼治疗组主要终点mPFS未达统计学差异，2023年4月伊布替尼在美撤回R/R MZL适应症的获批；此外泽布替尼于2021年9月凭借2期数据在美获批上市，奥布替尼于2023年4月在国内获批，于2023年底奥布替尼MZL适应症通过简易续约纳入医保目录，为患者带来疗效获益的同时降低治疗成本，作为国内首个且唯一获批MZL的BTKi，2024单Q2奥布替尼销售额同比增速达48.8%，预期全年增速35%+。

3.3 套细胞淋巴瘤（MCL）

MCL兼具侵袭性淋巴瘤的侵袭性和惰性淋巴瘤不可治愈的特点，占NHL比例6%-8%。套细胞淋巴瘤（MCL）是起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚类，占NHL 6%-8%。MCL好发于中老年人，中位发病年龄为67岁，其具有特征性染色体易位t（11;14），可导致细胞周期蛋白D1过表达，临床进展多呈侵袭性且预后差，患者中位总生存期OS仅为4-6年。MCL 60%-70%的患者确诊时即为晚期，常表现为全身淋巴结肿大、肝脾肿大及骨髓受累。目前MCL尚不能治愈，一线治疗应答率虽然较高（60%-97%），但大部分患者容易复发，复发患者常出现对化疗耐药的情况，整体预后差，R/R MCL患者中位OS约1-2年，近些年新药如BTKi、BCL-2、新型靶向药物等涌现极大程度延缓R/R MCL再次进展并改善患者预后。

BTK抑制剂已成为二线R/R MCL的标准治疗方案。MCL诊断时80%以上患者已处于疾病晚期Ⅲ-Ⅳ期阶段，一般分为年轻、适合移植的患者及老年、不适合移植的患者，对其分别给予强化化疗+移植+维持治疗或非强化化疗+维持的治疗方案，若确诊为Ⅰ、Ⅱ期不伴高危因素，则采用非强化方案化疗+/-移植为主的治疗方案。MCL患者经过一线治疗后，大部分会随时间复发，目前BTK抑制剂已成为二线MCL的标准治疗方案。

BTK抑制剂的出现开启了MCL治疗的新时代，后续不断涌现的新型疗法突破BTK治疗后复发进展人群。第一代伊布替尼获批前，硼替佐米、来那度胺常作为R/R MCL的二线治疗方案，但反应率均较低（25%-30%）。2013年伊布替尼凭借较好的反应率（ORR 68%）在美加速获批用于治疗R/R MCL，然而2023年4月其确证性3其研究由于OS未取得获益被FDA撤回R/R MCL。二代BTKi如泽布替尼、奥布替尼靶向BTK特异性更高，治疗R/R MCL的ORR均达到80%以上；此外针对接受BTKi二次治疗后再次进展的MCL患者，我们同样看到新型疗法如非共价BTK抑制剂匹妥布替尼、CAR-T疗法的突破。BTKi治疗后再复发患者的预后通常较差，再次接受治疗的有效率仅为26%-32%，中位OS为6-8个月，匹妥布替尼治疗既往接受BTKi治疗的MCL患者临床1/2期数据显示ORR为52%，CR率为25%

BTKi耐药后如何？

BTKi治疗后复发进展的给药探索：从本文一、二章节分析可得，BTK抑制剂首次获批用于治疗B细胞淋巴瘤并成为重磅疗法已有十多年历史，小分子BTK抑制剂的迭代发展也产生了更具选择性、更强效和毒性更小的化合物。然而尽管大多数淋巴瘤患者（如CLL/SLL）对BTK抑制剂治疗有多年缓解，但在持续治疗下最终会出现耐药突变，而这部分耐药患者往往预后较差。针对BTKi治疗后复发进展的群体，BCL-2、BTK降解剂、CD3双抗等或提供解决方向。

4.1 BCL-2抑制剂促进细胞凋亡发挥肿瘤作用

B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂旨在恢复细胞的凋亡功能，从而发挥抗肿瘤的作用。细胞凋亡正常情况下受到严格的基因调控，一旦失调可导致肿瘤、自身免疫等疾病的发生。而BCL-2家族在细胞凋亡的内源性途径中发挥重要的作用，其中BCL-2蛋白属于抗凋亡蛋白，靶向BCL-2蛋白的抑制剂可促进细胞凋亡从而达到抗肿瘤的目的。

维奈克拉全球首款上市的BCL2抑制剂，在美获批治疗CLL/SLL成人患者和AML适应症，国内仅附条件获批AML治疗。维奈克拉是口服的BCL2同源结构域3（BH3）的模拟化合物，可通过BCL2破坏抗凋亡信号，从而诱导CLL细胞的程序性细胞死亡。在R/R del（17）CLL患者中，维奈克拉已显示出单药治疗的显著疗效，单臂2期临床结果表示中位随访12.1个月ORR达79.4%，2016年4月FDA加速批准维奈克拉用于治疗至少接受过一线治疗的17p缺失的CLL患者。后续在3期CLL14研究中，维奈克拉联合奥妥珠单抗对照苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗一线治疗CLL/SLL取得成功，2019年5月在美批准用于治疗CLL/SLL成年患者。而在国内维奈克拉仅获批AML适应症，于2020年12月国内附条件批准。

百济神州BCL-2 Sonrotoclax四项注册性临床进行中。据公司2024年中期报告，截至2024年8月，Sonrotoclax已开展四项注册性临床试验，分别为联合泽布替尼一线治疗CLL患者的全球注册3期、单药治疗R/R WM和R/R MCL的全球注册可用二期临床试验，以及治疗R/R CLL的国内注册可用二期临床试验，目前Sonrotoclax已入组受试者合计超过1000人。针对R/R MCL全球注册2期临床已完成入组，R/R WM预计2025年完成入组，国内R/R CLL预计2025年申报，联合泽布替尼一线治疗CLL患者招募正常推进中。

截至2024年8月底，亚盛医药BCL-2抑制剂lisaftoclax四项全球注册性临床三期进行，另外针对R/R CLL的关键二期临床已经完成并计划2024年内向CDE递交NDA，有望成为全球第二个申报NDA的BCL-2抑制剂。GLORA-2是lisaftoclax联合BTKi（阿卡替尼）对照免疫化疗一线治疗CLL/SLL的临床3期，GLORA针对的是BTKi治疗后未实现CR的CLL/SLL患者，此外针对R/R CLL/SLL、1L AML（GLORA-3）、1L中高危骨髓增生异常综合征患者（MDS）（GLORA-4），亚盛也相应开展了注册性临床研究。从报批进度上来看，lisaftoclax治疗R/R CLL/SLL预计2024年在国内递交NDA。

维奈克拉作为首款上市BCL-2抑制剂安全性问题存在改善空间，后续在研可进一步优化改进。维奈克拉作为全球首款上市的BCL2抑制剂，开创了全新的机制在治疗血液肿瘤的应用，但也看到了维奈克拉的副作用较大，临床中出现肿瘤溶解综合征（TLS）的风险。类似于BTK第一代与第二代的研发迭代，BCL2抑制剂同样看到后来者在产品结构的优化、给药剂量的设计、临床方案布局等研发策略的差异：

（1）首先就亚盛医药lisaftoclax和百济神州sonrotoclax而言，预计首个获批的适应症均为3L CLL/SLL，预计分别于2024年和2025年在国内申报上市。

（2）其次就CLL/SLL，亚盛和百济均在全球开展了临床3期，前者采用BCL-2联合BTK抑制剂对照单独使用BTK，探索BTKi治疗后未实现CR的患者；后者直接开启BCL-2联合泽布替尼与维奈克拉联合奥比妥珠单抗的头对头。

（3）此外除CLL/SLL适应症外，亚盛BCL-2注册性临床中布局的其他适应症为AML、MDS，而百济布局的其他适应症为MCL、WM。

（4）给药方式上：2022年ASH大会上百济神州公布BCL-2单药疗法及联合泽布替尼治疗NHL的临床1期研究数据，在早期研究给药方案中，我们看到泽布替尼与BCL-2抑制剂给药的爬坡方案是在sonrotoclax服用前8-12周先用泽布替尼，后续开始使用sonrotoclax，剂量逐渐（约4-8周）递增至目标剂量。而亚盛lisaftoclax不需要先用BTKi或者利妥昔单抗作预治疗，直接每日递增给药lisaftoclax，在5天内达到目标剂量，而后lisaftoclax与阿卡替尼或利妥昔单抗联用。

（5）安全性对比上：据ASH会议及相关公司官网，临床上维奈克拉单药因AE导致停药、剂量减少、剂量中断的发生率分别为9%/13%/36%，维奈克拉联合利妥昔单抗停药、剂量减少、剂量中断的发生率分别为16%/15%/71%，维奈克拉联用奥比妥珠单抗停药、剂量减少、剂量中断的发生率分别为16%/21%/74%。而在亚盛和百济的BCL-2抑制剂临床研究中，随访期间发生因AE导致终止治疗事件数低，同时3级及3级以上AE、TLS发生率较低，显示出优于维奈克拉的安全性潜力。

4.2 BTK PROTAC通过降解蛋白质，解决BTK治疗后复发进展问题

BTK降解剂（PROTAC）作用机制在于利于泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质，解决BTK治疗后耐药问题。PROTAC降解剂在结构上由三部分组成：目标蛋白的结合区、E3连接酶结合区以及链接两个结合区的接头。当目标蛋白结合域与BTK结合的同时，E3连接酶结合域与E3泛素连接酶结合，使BTK与E3泛素连接酶紧密接近，一旦接近，E3泛素连接酶即对BTK进行泛素化达到降解BTK蛋白质的效果。

百济神州BGB-16673临床1期数据表明治疗R/R CLL/SLL ORR达67%（24名可评估R/R CLL/SLL患者），FL组ORR率达50%（2/4），MZL组ORR率为100%（2/2），WM组ORR率为75%（6/8），初步展现出良好的有效性。2024年EHA大会上，百济神州公布了其BTK CDAC治疗R/R CLL/SLL临床1期数据。截至2023年9月，39名CLL/SLL接受了BGB-16673治疗（50mg【n=1】，100mg【n=5】，200mg【n=15】，350mg【n=14】，500mg【n=4】），接受治疗的患者先前接受治疗的中位线数为4线，结果表明在24名可评估患者中ORR达67%，此外在最低爬坡剂量50mg、先前接受过共价或非共价BTK抑制剂治疗、存在或不存在BTK耐药突变亚组人群等均观察到患者响应应答。此外公司在2024年EHA大会上，同步公布了BGB-16673在FL、MZL、WM数据，在14名可评估患者中，FL（2/4）组ORR率为50%，MZL组ORR率为100%（2/2），WM（6/8）组ORR率为75%。

4.3 CD3双抗治疗血液瘤显现出深度缓解疗效，同时在自免领域初步凸显潜力

CD20单抗靶点的升级，CD20*CD3双抗治疗血液瘤显示出深度持久的缓解疗效。与CD20单抗相比，CD20*CD3双抗的机制在于一侧通过CD20单抗结合肿瘤细胞，一侧识别并结合T细胞上的CD3，将T细胞的细胞毒活性重新定向至肿瘤细胞发挥杀伤作用，由于血液中含有丰富的T细胞，而CD20广泛表达于成熟的B细胞，因而CD20*CD3双抗在血液瘤中可以发挥出较好的疗效。目前全球已获批三款CD20*CD3双抗，其在结构上有部分差异，如罗氏Mosunetuzumab是利妥昔单抗样抗CD20结构域的IgG1抗体，于2022年12月在美获批上市治疗R/R FL；艾伯维Epcortamab是奥法木单抗样抗CD20结构域的IgG1抗体；罗氏的第二款CD20*CD3双抗Glofitamab是2：1 CD20：CD3比例的结构且为奥比妥珠单抗样抗CD20结构域的IgG1抗体。CD20*CD3双抗的创新结构与机制在治疗血液瘤中显现出良好疗效，如在末线FL患者治疗中，Mosunetuzumab客观缓解率高达80%，其中60%达到完全缓解。然而需要额外留意的是，通过引导T细胞靶向表达CD20的恶性B细胞过程中，可能由此引发细胞因子综合征CRS和免疫效应细胞相关神经毒性综合征，已上市的三抗CD20*CD3双抗也因此被FDA标以黑框警告，此对于后续CD20*CD3双抗在研的启示在于，除了在疗效上面做出突破外，安全性问题同样是重要考虑因素。

CD3双抗初步显现治疗自免疾病得潜力，截至2024年9月国内三起CD3双抗授权交易。2024年4月Nature Medicine发表的一篇文章《Bispecific T cell engager therapy for refractory rheymatoid arthritis》报道了CD3*CD19双抗贝林妥欧单抗治疗难治性类风湿关节炎患者的研究，该项研究为CD3双抗治疗B细胞介导的自身免疫疾病提供了新的策略。2024年在BD交易市场，我们看到了国内三款CD3双抗的对外授权：（1）2024年8月嘉和生物就CD3*CD20双抗GB261与TRC 2004达成4.5亿美元外加股权的海外授权协议，双方合作将主要集中探索GB261在自免疾病的潜力；（2）2024年8月，MSD以7亿美元首付款，6亿美元里程碑付款，收购同润生物CD3*CD19双抗CN201，MSD计划进一步评估CN201用于B细胞恶性肿瘤的潜力，同时也将拓展该产品在自身免疫疾病中的治疗潜力；（3）2024年9月岸迈生物授予Vignette在大中华区以外开发和商业化EMB-06的独家权力，岸迈生物保留EMB-06在大中华区的权力，该项交易岸迈生物以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款及最多5.75亿美元的里程碑付款以及后续的净销售额收入分成。