替尔泊肽迎来强劲对手

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近日，《Nature》杂志子刊Scientific Reports在线发表了一篇题为《利用分子动力学优化BGM0504，增强双靶点激动作用，以对抗糖尿病和肥胖症》的文章，其内容显示，博瑞医药（维权）BGM0504分子设计更优，在GLP-1R/GIPR的激动活性上，BGM0504是Tirzepatide的3倍。

这是一项基于AI和计算机模拟的分子优化设计，通过进行分子动力学模拟，发现了母肽分子在电镜下无法观察到的关键盐桥，并针对性地优化了侧链的位置，最终，对新的肽激动剂BGM0504进行了相应的体内、体外试验，证明BGM0504与Tirzepatide相比具有更为优越的疗效。

优化设计

Nature作为SCI四大期刊之一，与科学(Science)、细胞(Cell)和美国国家科学院院刊(PNAS)一起，在学术界享有崇高的声誉，也是科学研究领域的风向标。

作为Nature旗下期刊，Scientific Reports目前由Nature-Springer出版集团在线OA出版发行，主要刊载有关自然科学和临床科学的原创性研究结果。Scientific Reports的评审人员选择刊登BGM0504研究的文章，是对博瑞医药BGM0504分子设计优势的肯定。

研究者通过分子动力学探究了Tirzepatide母肽的GLP-1R/GIPR激动活性潜力，发现关键K20残基对于GLP-1R/GIPR激动活性的重要贡献。基于这些发现，研究者通过在采用新的脂肪酸侧链的的修饰策略，最终优化出了具有更优激动活性和体内降糖和减重药效的临床候选化合物——BGM0504。

在体内外实验的研究中发现，在GLP-1R/GIPR的激动活性上，BGM0504是Tirzepatide的3倍，这解释了BGM0504在小鼠体内的研究中能够具有更加好的降糖和减重的效果的原因。

此外，BGM0504相比Tirzepatide与人血清白蛋白具有更强的结合能力。在关键的大鼠和食蟹猴的药代动力学研究中，实验动物在BGM0504不同的剂量下表现出很好的耐受性，且BGM0504的半衰期能够支持一周注射一次的给药周期，同时具有持续较高的血药浓度和药物暴露量来维持药效的发挥。

这些研究表明，BGM0504作为一种用于治疗糖尿病和肥胖症的多肽药物具有良好的安全性和有效性。

替尔泊肽和BGM0504的结构分析对比和优化策略

图片来源：博瑞医药

不断推进

BGM0504注射液是博瑞医药自主研发的GLP-1（胰高血糖素样肽1）和GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）受体双重激动剂，可激动GIP和GLP-1下游通路，产生控制血糖、减重和治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等生物学效应，展现多种代谢疾病治疗潜力。

国家药品监督管理局药品审评中心的信息显示，BGM0504正在进行的试验，包括研究者在中国开展的针对超重、肥胖症治疗的II期临床试验(CTR20233198)；在中国开展的针对2型糖尿病治疗的IIa期临床试验(CTR20232464)。

已完成的实验，包括在中国开展的针对超重或肥胖症治疗/2型糖尿病治疗的Ia期临床试验（CTR20230120）。在已完成的Ia期临床试验中，在2.5-15 mg剂量下，经过1至2次给药，健康志愿者平均体重较基线期下降了3.24%~8.30%。

BGM0504注射液在2型糖尿病患者中的一项II期临床研究盲态下初步结果显示：BGM0504注射液5mg、10mg、15mg剂量组受试者经剂量滴定给药2~6周后目标剂量给药12周耐受性、安全性良好；各剂量组受试者HbA1c、空腹血糖、餐后2h血糖等指标均较基线有显著降低。

BGM0504注射液在超重/肥胖患者的一项II期临床研究盲态下初步结果显示：BGM0504注射液5mg、10mg、15mg剂量组受试者经剂量滴定给药2~6周后目标剂量给药12或24周耐受性、安全性良好；各剂量组受试者体重较基线均有显著降低。

七月初，“BGM0504注射液用于体重控制的III期临床试验”全国研究者会议在北京圆满召开。北京大学人民医院、内分泌领军人物纪立农教授表示，BGM0504注射液作为一种新型且独特的双靶点作用机制，有望为糖尿病患者和肥胖患者提供更加全面、有效的治疗选择。

写在最后

此篇论文的第一作者，袁建栋博士表示：“很高兴看到BGM0504研究的阶段性成果在权威学术期刊《Nature》子刊上发表，获得国际学术界的认可。同时也感谢研究团队一直以来的辛勤付出。”

他同时表示，我们将持续推动BGM0504临床开发进程，藉由GLP-1和GIP双靶点研发上的重要突破，用令人鼓舞的安全性和有效性，使这一创新的降糖、减重药物未来能惠及更多糖尿病、肥胖症患者。

袁建栋博士同时也是博瑞医药的董事长和药物研究院院长，他主导了博瑞医药多项专利技术的研发，其中“抗病毒核苷类似物的合成方法”荣获“中国专利奖”。

参考文献：Molecular dynamics-guided optimization of BGM0504 enhances dual-target agonism for combating diabetes and obesity.Sci Rep 14,16680(2024).

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