当CAR-T慢慢成为主流疗法

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又一家专注CAR-T疗法的biotech掀起热度。

近日，原启生物宣布，美国FDA已授予公司靶向GPRC5D的CAR-T细胞注射液OriCAR-017快速通道资格，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)。

前有传奇生物并购消息满天飞，后有原启生物OriCAR-017商业化进程加快，CAR-T疗法的普及程度，正在悄然加快。

何方神圣？

原启生物原名原能医学，成立于2015年，2019年进入大众视野。那一年，原能医学获得了启明创投将近亿元的pre-A轮融资。

随后在2020年，原启生物完成了沂景资本、张科创投领投的A轮融资；一直到2023年，原启生物已经融到了B＋轮，领投方也从上海本地的知名VC到外资风投机构。

该公司目前知名管线主要是两条：Ori-C101和OriCAR-017。

图1 原启生物管线

图片来源：原启生物官网

2021年，它的核心管线Ori-C101登陆ASCO，获得公开发表，是一个重要的里程碑。Ori-C101是一款靶向GPC3的肝癌适应症药物，也是其CAR-T疗法的得意之作。GPC3在肝癌细胞表面是过度表达的，根据相关研究，GPC3在超过70%的肝细胞癌中高表达，并且其表达水平随着HCC恶性程度的增加而升高，因此其可以作为肝癌药物的理想靶点而存在。而这个靶点也不止CAR-T一种疗法在卷，乐普生物和智康弘义的巴靶点GPC3的ADC药物皆已申报临床。

Ori-C101作为CAR-T疗法治疗肝癌，算是HCC领域的重大突破。根据其初步临床研究数据，在10例可评估受试者中，6例达到部分缓解（PR），3例达到疾病稳定（SD），1例疾病进展（PD），达到了60%客观缓解率，90%疾病控制率。在14例安全性可评估受试者中，仅4例出现了细胞因子释放综合征（CRS）等级3，其余均为1-2级CRS，并且未见神经毒性和剂量限制性毒性。

目前，Ori-C101正在进行Ib/II期临床试验，受试者至少进行了二线治疗。

OriCAR-017则是该公司另一款主打产品。虽然与传奇生物的Carvykti适应症以及疗法相同，但靶点并不相同，Carvykti的靶点为BCMA，而OriCAR-017的靶点为GPRC5D。

它是中国首个、全球第二个靶向GPRC5D治疗复发难治多发性骨髓瘤的CAR-T产品。

该药的临床研究数据在2022年的ASCO年会和2022年的EHA年会进行了口头报告，根据ACSO公布的临床I期结果，10名患者全部对OriCAR-017治疗反应良好。总体的客观缓解率（ORR）为100%，严格完全缓解率（sCR）为80%，非常好的部分缓解率（VGPR）为20%。此外，所有患者在第28天均达到了100%的微小残留病灶阴性率。

此外，此次临床的中位缓解持续时间（DOR）为10.43个月，中位无进展生存期（PFS）为11.37个月。

该药的安全性非常不错，仅有一名患者出现二级细胞因子释放综合征（CRS），其余全为一级CRS。目前该药已于中美双地开展临床研究。

两条核心管线之外，其余管线均处于临床前阶段，而治疗实体瘤的各管线也暂时没有确认具体的适应症。

国内CAR-T单品梳理

CAR-T作为新兴疗法，拥有值得肯定的疗效，也受到许多争议比如严重不良反应，此外，成本昂贵也是其显著的特点。

但也正是因为昂贵，给了该药市场非常可观的复合增长率，根据Frost&Sullivan预测，2024年全球CAR-T市场将达到约66亿美元（2019年~2024年的复合年增长率为55.0%）；2030年将达至218亿美元（2024年~2030年的复合年增长率为22.1%）。

国内最负盛名的CAR-T疗法代表，自然是传奇生物，以及它的代表单品——Carvykti。该药自从liscense out后，强生也一直给它进行背书和商业推广，给它的销售额峰值为50亿美金。该药目前在适应症拓展上也不负众望，不断向前线治疗推进。今年2月，该药在欧洲获批二线治疗；4月，FDA批准其用于二线治疗。

很有意思的是，Carvykti目前并没有在中国获批。

目前国内获批的CAR-T疗法药物有5款，分别是：复星凯特旗下的阿基仑赛注射液、药明巨诺旗下的瑞基奥仑赛注射液、信达生物与驯鹿生物合作研发的伊基奥仑赛注射液、合源生物旗下的纳基奥仑赛注射液及科济药业研发的泽沃基奥仑注射液。

表1 中国CAR-T获批上市药物

数据来源：据公开资料整理

如表格所示，目前上市的药物适应症皆为血液瘤或白血病，靶点为CD19或BCMA，这也是CAR-T疗法面临的局限性之一。

价格方面，阿基仑赛是我国第一个获批的CAR-T疗法药物，原研方为吉利德。吉利德财报显示，2023年其总销售额达到15亿美元。该药在中国的售价为120万元，而后期上市的药物，例如合源生物的纳基奥仑赛已经把价格打到了百万以下，为99.9万元。不过科济药业的新药泽沃基奥仑赛依然较高，为115万元左右。

拓展适应症上，已经上市的药物正在积极向自身免疫病适应症拓展，例如信达和驯鹿合研的伊基奥仑赛，今年1月获得了肌无力适应症的临床试验批准。但靶向CD19的药物由于靶点原因，很难取得B细胞疾病以外的突破。

从血液瘤到实体瘤的飞跃

在已经商业化的CAR-T药物中，靶点主要是BCMA和CD19，后者由于靶点原因拓展适应症较为困难，前者还有自身免疫疾病的想象空间。

不过，CAR-T药物，大家更关注的是从血液瘤到实体瘤的突破。

其中非常典型的，自然是上文提到的原启生物的Ori-C101治疗肝癌。而相比原启生物，科济药业的CT011起源更早：2017年12月28日，该药获得了国家药监局的IND许可（金麒麟分析师），为GPC3靶向CAR-T候选产品中全球首个IND，不过目前该管线尚未突破I期试验阶段。

Claudin18.2是CAR-T在实体瘤领域炙手可热的靶点，该靶点针对的适应症则是经典的消化道癌症：胃癌，胰腺癌等。代表产品则是科济药业的CT041，目前该药已经进入了临床II期阶段。

间皮素也是目前实体瘤领域正在研发的新兴靶点。间皮素是一种肿瘤相关抗原，在上皮样间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、胆管癌和胃癌等多种恶性肿瘤细胞上过表达，而在大多数正常组织中几乎没有表达。不过，目前该靶点的管线近两年并未看到巨大突破。

而此外，一些比较经典的靶点上，例如肺癌的EGFR，前列腺癌的PSMA上，CAR-T疗法也均有涉及。

CAR-T成为主流疗法值得期待。

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