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转自：医学界
靶向药物的成功开发为HER2阳性乳腺癌患者带来了显著的生存获益，尤其是新型ADC药物的问世更是乳腺癌治疗史上的重要突破，并且成功开创了乳腺癌HER2三分类新时代，使得HER2低表达（HER2-low）乳腺癌成为新的乳腺癌治疗分型。目前HER2低表达乳腺癌逐渐成为临床关注热点，HR阳性/HER2低表达早期乳腺癌的预后和治疗模式也备受关注。
一项研究探索了中国HR阳性/HER2低表达早期乳腺癌患者的临床病理特征，并建立了复发风险预测模型。结果表明，HER2低表达早期乳腺癌患者多为HR阳性，患者预后良好；肿瘤N分期、淋巴血管血栓形成、Ki-67指数和肿瘤预后分期是预后因素。基于随机森林法建立的HR阳性/HER2低表达早期乳腺癌复发预测模型对预测5年复发事件具有较好的参考价值。现将研究主要结果梳理如下，以飨读者。
研究入组2015年1月至2016年12月在中国乳腺外科学会（CSBrS）29家医院治疗的HR阳性/HER2低表达早期乳腺癌女性患者。收集其临床病理资料及预后信息，采用机器学习方法分析预后因素。
▌一般信息
治疗期间，CSBrS的29家医院有25,096例患者被诊断为乳腺癌。共入组7642例HER2低表达早期乳腺癌患者，收集其临床病理资料及随访资料。不合格受试者从本研究中排除；最终共有6486例患者被纳入统计分析。其中HR阳性（HR阳性组）患者为5629例，占HER2低表达早期乳腺癌的86.79%，HR阴性（HR阴性组）患者为857例，占13.21%。
▌临床病理学分析
HR阳性组的中位年龄为50岁（21-90岁），HR阴性组的中位年龄52岁（20-90岁）。两组患者中位年龄、月经情况、肿瘤T分期、TNM分期、组织病理学类型、组织学分级、HER2状态、淋巴血管浸润、Ki-67指数、预后分期比较，其差异具有统计学意义(P<0.05)。此外，两组保乳手术、腋窝淋巴结手术以及决定给予辅助化疗、新辅助治疗和放疗的比例差异均有统计学意义（P<0.05）。
▌预后分析
两组患者中位随访57个月（4-76个月）。HR阳性组共发生转移事件412例(7.31%)，5年DFS率为92.7%；发生死亡事件124例(2.20%)，5年OS率为97.7%。HR阴性组共发生转移事件94例(10.97%)，5年DFS率为88.9%；发生死亡事件39例(4.55%)，5年OS率为95.1%。
两组的DFS和OS存在显著差异（P<0.001）。单因素Cox回归分析发现，HR阳性组患者复发转移事件与年龄、肿瘤T分期、N分期、组织学分级、HER2状态、淋巴血管血栓形成、Ki-67指数、TNM分期、预后分期相关(P<0.05)。多因素Cox回归分析验证肿瘤N分期、淋巴血管血栓形成、Ki-67指数、预后分期与预后相关（P<0.05）。
图1. DFS(A)和OS(B)。HR阳性/HER2低表达乳腺癌患者的DFS和OS显著优于HR阴性/HER2低表达乳腺癌患者
表1. HR阳性/HER2低表达乳腺癌的预后因素分析
▌复发风险预测模型
通过Gini分类的决策树分析特征确定了15个有效特征来构建复发风险预测模型：年龄、月经状态、T分期、N分期、TNM分期、预后分期、Ki-67指数（连续变量）、Ki-67指数（二元变量）、组织学分级、组织学类型、HER2状态、淋巴血管血栓形成、腋窝手术、新辅助治疗和放疗。
共有2529名缺乏有效特征的受试者和1648名随访不足五年的受试者被排除，最终纳入了161名有效复发和转移的受试者以及1291名无有效复发和转移的受试者。建立了五种机器学习模型，分别是随机森林、支持向量机（SVM）、K-近邻、逻辑回归和朴素贝叶斯，并通过AUC比较不同复发风险模型的预测能力。在这五种模型中，随机森林方法是最佳的建模方法，其在测试集上的AUC为0.842。而SVM、K-近邻、逻辑回归和朴素贝叶斯的AUC分别为0.627、0.655、0.777和0.758。复发风险模型在训练集上的AUC为0.891（95% CI: 0.874–0.908），在测试集上为0.842（95% CI: 0.772–0.911）。
表2. HR阳性/HER2低表达乳腺癌的5年复发风险模型
研究讨论
根据国际癌症研究机构全球癌症统计数据库GLOBOCAN统计，乳腺癌是女性最常诊断的癌症。在中国，2020年新诊断病例超过41.6万例，报告死亡近12万例[1]。新型ADC药物，尤其是T-DXd，为HER2低表达乳腺癌患者带来了显著获益，并成为这类患者的标准治疗选择，这一重要突破也对于进一步完善HER2表达评价标准提出了要求。上述研究表明，HER2低表达早期乳腺癌患者具有良好的临床结局。肿瘤负荷和肿瘤侵袭性是影响预后的重要因素。建立的复发风险预测模型可为临床提供参考。但本研究未探索HR阳性/HER2低表达早期乳腺癌患者的临床比例及相关预后因素。
本研究深入分析了中国HR阳性/HER2低表达早期乳腺癌患者的临床病理特征，并利用机器学习方法探讨建立复发风险预测模型的临床价值。研究共纳入6486例HER2低表达侵袭性早期乳腺癌受试者。其中HR阳性患者5629例(86.79%)，与既往文献报道比例一致。超过80%的HER2低表达早期乳腺癌患者需要内分泌治疗。科学合理的内分泌治疗决策是改善HR阳性/HER2低表达乳腺癌患者预后的重要手段。文献报道，HER2低表达乳腺癌总体预后良好，5年DFS率和OS率分别为92%和97%[2,3]。但HR表达状态的差异对HER2低表达乳腺癌患者预后的影响仍有待证实。本研究发现HR阳性组的5年DFS率和OS率分别为92.7%和97.7%，而HR阴性组的5年DFS率和OS率分别为88.9%和95.1%(P<0.001)。提示HR阴性状态是HER2低表达乳腺癌患者的不利预后因素。针对HR阳性患者长期进行辅助内分泌治疗无疑可改善预后。此外，研究发现HR阳性组和HR阴性组之间的中位年龄、月经状态、肿瘤T分期、TNM分期、Ki-67指数、HER2状态、组织学分级、淋巴血管血栓形成和预后分期存在显著差异(P<0.05)。此外，HR阳性组保乳手术率高于HR阴性组，腋窝淋巴手术率及辅助化疗率低于HR阴性组(P<0.05)。因此，HR状态是临床医生对HER2低表达早期乳腺癌患者制定治疗策略的重要依据。
这项研究表明，7.31%的HR阳性/HER2低表达早期乳腺癌患者发生了复发和转移事件。早期预测复发和转移是进一步改善乳腺癌预后的关键。近年来，机器学习方法为肿瘤预后模型的建立提供了重要帮助。SVM、决策树、随机森林等机器学习算法颇受关注。这项研究纳入了大量分布不均匀的数据，使得机器学习方法适用于深入分析。通过多种机器学习方法对412例5年内发生复发事件的受试者进行分析研究，最后，采用随机森林法建立预测效能最高的5年复发风险预测模型。模型的敏感性为81.1%，表明大部分5年复发转移事件人群可以被正确识别。利用该模型筛选HR阳性/HER2低表达早期乳腺癌复发风险高的受试者，可能为强化辅助内分泌治疗适应证的研究和抗HER2相关ADC药物辅助治疗适应证的论证奠定基础。但由于只有25.79%(1452/5629)的病例用于进行复发风险模型，未来必须通过外部验证来检验风险模型的效能。
参考文献：
[1]Cao W, Chen HD, Yu YW, et al. Changing profiles of cancer burden worldwide and in China: a secondary analysis of the global cancer statistics 2020. Chin Med J 2021;134:783–791.
[2]Xin L, Wu Q, Zhan C, Qin H, Xiang H, Xu L, et al. Multicenter study of the clinicopathological features and recurrence risk prediction model of early-stage breast cancer with low-positive human epidermal growth factor receptor 2 expression in China (Chinese Society of Breast Surgery 021). Chin Med J 2022;135:697–706.
[3]Won HS, Ahn J, Kim Y, Kim JS, Song JY, Kim HK, et al. Clinical significance of HER2-low expression in early breast cancer: A nationwide study from the Korean Breast Cancer Society. Breast Cancer Res 2022;24:22. doi: 10.1186/s13058-022-01519-x.
审批编号：CN-126920 过期日期：2024-12-18
*本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于推广目的
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