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转自：医学界
靶向联合方案或称为破解EGFR-TKI继发耐药“金钥匙”。
EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的驱动突变基因，目前，EGFR突变NSCLC的一线标准治疗EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）靶向治疗，大大改善了患者的生存预后。然而，靶向治疗最终都无法避免出现耐药。因而，EGFR-TKI继发耐药后的治疗应对策略成为近年来的热门探索方向。在2023欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会（ESMO ASIA）期间，一项用以探索“三靶”联合方案（奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼）用于EGFR-TKI经治后BRAF V600E突变继发耐药患者疗效与安全性的临床研究重磅公布[1]。值此契机，医学界肿瘤频道诚邀广东省人民医院杨衿记教授、中山大学附属第一医院唐可京教授就“EGFR突变NSCLC靶向治疗后继发耐药应对策略与治疗方案优选”相关话题，分享专业见解。
精准检测助力，
揭秘EGFR-TKI继发耐药机制
EGFR-TKI靶向治疗后继发性耐药，一直是临床面临的重大难题。关于耐药机制，杨衿记教授表示，可以将其分为EGFR通路依赖性耐药和EGFR通路非依赖性耐药。EGFR通路依赖性耐药即EGFR基因发生了获得性突变，导致EGFR-TKI无法有效结合或抑制EGFR激酶的活性。最常见的EGFR获得性突变是T790M，其他EGFR获得性突变包括C797S、G796X、L792X、L718X、G724S等。EGFR通路非依赖性耐药即EGFR信号通路以外的其他信号通路被激活或扩增，导致EGFR-TKI的抗肿瘤效果降低或消失。常见的EGFR通路非依赖性耐药机制有MET扩增/过表达、HER2扩增、BRAF变异、RET融合、小细胞肺癌转化等。对于上述继发性耐药出现后的应对策略，杨衿记教授表达了自己的观点。他表示，对于存在明确突变的继发性耐药患者，应当依据耐药靶点进行相应的分子靶向治疗。而对于50%以上没有明确耐药机制的患者，通常可以选择化疗联合免疫治疗、化疗联合抗血管生成药物等治疗方案。
精准检测，无疑是精准靶向治疗得以实施的前提。对于实施基因检测的样本类型选择，2023版CSCO指南指出，对于不可手术III期及IV期NSCLC，病理学诊断后尽可能保留组织标本进行分子检测，根据分子分型指导治疗。而对于靶向治疗后基因检测实施的时机，杨衿记教授认为，在靶向治疗后疾病进展时，应当重新活检进行基因检测，以评估耐药机制和制定新的治疗方案。同样优先使用肿瘤组织标本，如果肿瘤组织标本不可用或重新活检不可行时，应考虑使用循环肿瘤DNA（ctDNA）标本，即液体活检。液体活检的优点是采样方便，可以反映肿瘤的异质性和动态变化，但是准确性有待提升，在实际检测中假阴性的情况仍普遍存在。因此，目前组织活检仍是肿瘤分子诊断的“金标准”，在能获取组织样本的情况下，组织检测仍为首选，液体活检可以作为有效补充共同为临床提供更可靠的检测结果。
“三靶”联合方案加持
为EGFR-TKI经治继发BRAF V600E
耐药突变患者带来显著生存获益
BRAF是EGFR的关键下游通路MAPK中的组成部分，在EGFR-TKI经治患者的耐药突变中，BRAF V600E突变约占3%。在2023年ESMO ASIA大会上，一项关于EGFR-TKI治疗耐药后出现BRAF V600E突变患者的回顾性研究数据引人关注。唐可京教授详细介绍道，该研究评估了奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼“三靶治疗”（ODT）组合，对上述耐药患者的疗效及安全性。该研究对多中心的医疗数据进行了回顾性分析，是全球首个用以评估“三靶治疗”方案的队列研究。
该研究纳入了2018年12月15日至2023年6月30日期间，来自7个中心的12例经二代测序（NGS）确定为获得性BRAF V600E突变的IV期肺腺癌患者，中位年龄52.5岁，女性占比83.3%。接受奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼“三靶”联合治疗后，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为58.3%和83.3%，中位无进展生存期（PFS）达到13.5个月。
更值得一提的是，进一步的人源肿瘤类器官模型（PDO）研究显示，奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼的“三靶治疗”与奥希替尼+维莫非尼、奥希替尼+康奈非尼+西妥昔单抗这两种靶向联合方案，以及培美曲塞+卡铂的组合相比，具有较低的IC50值，以及更强的抗肿瘤效果。上述四种方案的肿瘤生长抑制率分别为99.36%、99.25%、98.92%和62.83%。
在临床医生为上述继发性耐药患者选择科学的联合治疗策略时，唐可京教授强调，应当在考虑到疗效的同时兼顾安全性。上述研究结果显示：在安全性方面，奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼“三靶治疗”的整体安全性和耐受性良好，没有患者因严重副反应中断治疗。常见的治疗相关副反应（TRAE）主要为腹泻、恶心、纳差等胃肠道症状，以及发热、贫血、口腔溃疡、皮疹等，且严重程度大多为轻微级别。良好的治疗安全性是延续治疗、持续获益的前提。杨衿记教授表示，患者接受奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼“三靶治疗”期间一般是不住院的，这考验着临床医生的跟踪随访能力、协调能力和管理能力。临床医生在患者治疗过程中，需要密切关注、监控并积极处理治疗带来的不良反应，改善患者的耐受性。
图1 研究海报期待大规模临床研究验证
助力继发BRAF V600E耐药突变患者科学决策
随着基因检测技术的发展，以BRAF突变为代表的越来越多的罕见靶点被发现，给临床诊疗实践带来了很大的变革。本次大会公布的EGFR-TKI治疗耐药后出现BRAF V600E突变患者的回顾性研究，将会对晚期靶向治疗耐药相关临床研究起到促进作用。杨衿记教授指出，想要开展关于EGFR-TKI经治继发BRAF V600E耐药患者的大规模临床研究，仍面临诸多挑战。罕见突变的发生率较低，每家医院检出的病例数量少，单中心所积累的诊疗经验说服力度不够。未来研究的趋势是将各个医院的罕见突变患者病例收集起来，开展多样本、多中心的回顾性临床研究，相比个案报道更有说服力。唐可京教授则建议，开展前瞻性、多中心真实世界研究，了解真实世界中奥希替尼+达拉非尼+曲美替尼三靶治疗方案对患者的影响。
随着奥希替尼降价且一线治疗进入医保，越来越多的患者也将面临耐药后出现BRAF V600E突变的情况，所幸达拉非尼+曲美替尼也及时全线进入国家医保，这使得“三靶”方案治疗费用大大降低，相信“三靶”方案将持续惠及更多的患者，期待更大规模研究的进一步验证其疗效与安全性。
专家简介
杨衿记
杨衿记，主任医师，博士生导师。博士后合作导师。
2015年度首届“羊城好医生”。2018年度“广东好医生”。2019年度“国之名医·优秀风范”。2022年度“推动行业前行的力量”十大医学先锋专家。2022年肺癌研究领域全国专家学术影响力排名第31；在综合性学科领域论文数全国排名前1%。
2023年全球前2%顶尖科学家。
2023年“优秀公益科普医师”。
主编《怒放的生命：100个活过5年晚期肺癌患者抗癌记》。《钻石突变，十年磨一剑：ALK或ROS1阳性晚期肺癌患者10年生存录》。
专家简介
唐可京
中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科副主任
药学部主任/党总支部书记、感染性疾病科主任
医学博士，主任医师，博士生导师，博士后合作导师
美国范德堡(Vanderbilt)大学医学中心访问学者
美国德州大学西南医学中心(UTSW)Harold C.Simmons综合癌症中心访问科学家
中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员
中国肺癌防治联盟免疫治疗委员会常委
中国初级卫生保健基金会胸部肿瘤精准治疗专委会常务委员
广东省医师协会临床试验专业委员会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT/CTONG）理事
广东省基层医药学会肺癌专业委员会副主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会常务委员
广东省医师协会呼吸科医师分会常务委员，感染与重症专业工作组组长
广东省医学会临床药学分会副主任委员
广东省医学会呼吸病学分会常务委员
广东省女医师协会呼吸与危重症医学专业委员会副主任委员
广东省临床医学学会呼吸病学专业委员会副主任委员
中华医学会内科学分会循证医学学组委员
参考文献：
[1] C. Weng，K. Tang，S. Jin etal.560P Triple-targeted therapy of dabrafenib, trametinib and osimertinib for the treatment of acquired BRAF V600E mutation after progression on EGFR-TKIs in advanced EGFR-mutant NSCLC 2023 ESMO ASIA.
DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2023.10.638
TML0014915-42002；素材失效日2024.12.14
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