【中银医药】抗体新技术路线系列研究报告（一）：双特异性抗体|肿瘤_新浪财经

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分析师：邓周宇/联系人：李天成

双特异性抗体可以同时特异性结合两种抗原或一种抗原不同表位，通过其作用方式，可实现单特异性抗体无法实现的功能，且有望解决单靶点耐药、安全性不足等潜在问题。

研发整体偏早期，国际制药巨头已入局，权益交易活跃。目前全球范围内总共获批6款双抗，其中4款为近两年获批，其中罗氏研发的针对血友病的双抗Emicizumab已成为年销售额33亿美元的重磅品种。整体研发阶段偏早期，多数处于I期II期阶段。安进等国际制药巨头已斥重金入局。双抗的权益交易在2020年达到峰值，交易总额近百亿美元。根据交易时的状态，多数产品处于临床前研究阶段。表明尽管双抗在临床有效性上还未得到验证，其重要性和未来空间已经得到市场广泛认可。

双靶点用药已成未来。热门单靶点药物如PD-1单抗竞争呈现白热化状态，产品同质化严重，市场空间被严重挤压，且有耐药性风险存在。双靶点用药，如BMS公司PD-1单抗联用CTLA-4单抗效果已得到验证，新适应症不断获批，CTLA-4单抗借联用方案获得新增长动力。PD-1×CTLA-4等双靶点双抗有望凭借差异化创新，达到不弱于联用方案的治疗效果和更好的安全性，实现“弯道超车”。

丰富的双抗技术平台突破双抗生产主要难点，重要性凸显。双抗结构上由2条不同重链和2条不同轻链构成，链间自由组合不仅生成多种错误结构的副产物，造成产率低，同时也提高了下游分离纯化的难度。后续发展出来以Knobs-Into-Holes为主的一系列各具特色的技术手段，通过不同路径解决链间错配问题，显著提高了生产的成功率，极大推动了双抗产品的开发。

国内迅速跟进，呈现高速发展状态，成绩斐然。国内多家公司已经拥有自研双抗技术平台，目前在研管线达上百条。且国内技术平台的潜力已得到国际制药公司的认可，药明生物、和铂医药等公司通过外部授权、合作收获数笔数亿美元的交易。康方生物AK104今年6月国内获批治疗宫颈癌，率先实现了首个国产双抗的上市，同时是全球首个上市的PD-1×CTLA-4双抗。

投资建议

双抗难点在于如何解决双抗不同链错配的问题，目前开发的各种平台主要通过不同的结构设计来解决该难点。建议关注已经拥有双抗技术平台的公司，如药明生物、金斯瑞、康方生物、康宁杰瑞、和铂医药、中国生物制药。

产品研发失败风险；药物研发进度不达预期风险；药物上市后销量不达预期风险；医保降价风险

双抗发展加速，相关权益交易呈现活跃状态

双抗全称是双特异性单克隆抗体，是单克隆抗体药物这一大类的其中一种技术路线。自然产生的抗体都只能结合一种抗原，双抗的特征是可以特异性结合两种抗原或一种抗原的两个表位。

双抗这个概念在1960年首次提出，1975年杂交瘤技术的发明使得双抗的生产成为可能，1983年Milstein等人首次使用杂交瘤技术生产出非对称结构的双抗。1996年，首个解决链间错配问题的技术Knob-into-holes问世，大大提高双抗生产的成功率。2009年，首个双抗catumaxomab在欧洲获批治疗恶性腹水（在2017年由于商业原因撤回），2014年CD19 X CD3 双抗Blinatumomab被FDA批准用于治疗急性淋巴白血病，其临床结果显著优于化疗组。2017年11月，Emicizumab被批准用于治疗A型血友病，双抗药物首次进入非癌症领域发挥作用。

这两年间获批了较多的双抗，包括强生公司在2021年5月获批的EGFR×cMet双抗Amivantamab，罗氏子公司Genentech公司在2022年1月获批的Ang-2×VEGF-A双抗Faricimab，罗氏公司在2022年6月在欧盟获批上市的CD20×CD3双抗Mosunetuzumab。2022年6月29日，康方生物的PD-1×CTLA-4双抗卡度尼利在我国附条件获批上市用于治疗宫颈癌患者，也是全球首个基于双免疫检查点的双抗。尽管目前获批的产品不多，双抗产品Emicizumab已在上市的5年间成为年销售额33亿美元的全球重磅药物。

自双抗首个产品上市，概念得到验证后，越来越多的双抗投入研究，双抗相关的临床试验数量以每年20.44%的速度持续增长。根据国家肿瘤临床医学研究中心在2021年发表在EMBO的文章统计，实体瘤相关临床试验占到55.2%，血液瘤则是44.8%，文章发表时，93.5%的临床试验仍处于临床I期和II期。

双抗产品相关权益交易活跃。尽管全球范围内上市的双抗产品上市的产品不算多，但是产品相关的权益交易在近几年呈现非常活跃的状态。2020年双抗交易达到峰值，交易事件达到21起，仅交易首付款就已经达到9.5亿美元规模。

双抗产品交易时多处于临床早期阶段，技术重要性显现。根据统计，多数双抗项目交易时处于较为早期的阶段。如下图所示，78%的项目在交易时仍处于临床I期甚至更早的状态，59%的项目在交易时处于临床前阶段。国际知名制药公司如安进、艾伯维、强生也都出手购买过多个双抗产品。这很大程度上表明尽管在双抗的临床有效性还具有一定不确定性的情况下，双抗相关的技术平台重要性已经得到多方肯定，企业更偏向于早期布局。

双靶点同时作用，解决治疗痛点

根据国家药监局在2022年4月发布的《双特异性抗体类抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》，将双抗的作用机制主要归为以下三类：

桥联细胞：这类双抗一个抗原结合部位结合并激活免疫细胞，另一个的抗原结合部位识别肿瘤细胞上的特异性抗原，机制上可以招募免疫细胞（比如T细胞和NK细胞）至肿瘤区发挥杀伤作用。例如CD3×CD19双抗，CD3×CD20双抗等等。
桥联受体：肿瘤等疾病的发生、发展通常涉及多条信号，阻断单一信号可能不能完全抑制肿瘤的进展，有时还会引起其他通路的激活。双抗通过靶向细胞表面两个受体，抑制或激活两个信号同时发挥作用。例如PD-1×CTLA-4双抗，HER2双表位双抗等等。
桥联因子：双抗可以作用体内游离的因子，促进形成蛋白复合物发挥作用。例如RG6013（Emicizumab）介导凝血酶的组装。健康人体内的凝血级联因子IX和X在凝血因子VIII的作用下结合在一起发挥止血作用，A型血友病的患者体内不能表达VIII，通常的治疗方案是外部注射补充VIII，但某些患者会产生免疫反应，VIII本身的半衰期也较短（小于15小时），会被迅速清除。经过设计的人源化双抗可以提供更低的免疫反应和更长的半衰期，可以提供更好的治疗效果。

相比于传统单抗，双抗在治疗方面的潜在优势包括（但不局限于）以下几个方面：

介导免疫细胞对肿瘤的杀伤：肿瘤的一些免疫逃逸机制使得体内免疫系统不能正确识别癌细胞，双抗通过设计可以重新介导免疫细胞对肿瘤的识别和杀伤。
增强对免疫系统的激活作用：双抗通过设计，可以阻断免疫抑制通路，结合免疫细胞上的激活受体，从而获得比单抗更强的免疫细胞激活作用。
双靶点信号阻断防止耐药：肿瘤在经过单一靶点抗体作用之后，可能会产生耐药性，绕过该靶点。例如HER家族可以有多个成员可以激活信号激活，采用双抗可以阻断两个或多个该家族相关的受体或者配体，提高治疗效果。
具备更强特异性、靶向性和低脱靶毒性：通过双抗的两条结合域的特点，可以增强抗体与肿瘤细胞的特异性和靶向性，降低脱靶效应带来的不良反应。
介导更强的内吞作用：通过刺激受体的胞内信号，造成细胞膜局部流动性降低，从而激发更强的内吞作用，进一步解决由于内吞不足导致的肿瘤免疫逃逸。

新兴技术平台显著提高双抗生产成功率

常规抗体由两段相同的重链和轻链组成，在生产上用两种不同的质粒转染宿主之后，即可生产出始终正确组装的抗体蛋白。而一般的双抗则是由两段不同的重链和轻链组成，需要四种质粒转染宿主生产出这些不同的重链和轻链。最早的双抗通过杂交瘤技术用于生产，然而这些链在装配的过程会自由组合，产生数10种结构的抗体，其中只有1种是正确组装的。双抗最大的难点一般就在于此，目前已经开发出多种技术路线来提高装配的成功率。除此之外，下游的纯化过程，也就是把正确产物从全部产物中分离出来也具有着相当的难度。因此有“单抗看靶点，双抗看平台”的说法。

单抗药物一般是IgG型抗体，特征是包含2个Fab区和1个Fc区。

双抗根据有无Fc区可以把双特异性抗体分为两大类：全长双抗（IgG样，有Fc区），片段双抗（仅有可变区，无Fc区），一般全长双抗的分子量会比片段双抗大。Fc区作用是可以提供体内更长时间的半衰期和稳定性，而且有Fc区的抗体更便于纯化。

另外，Fc区可以介导一些免疫相关功能，比如抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）或补体依赖性细胞毒性（CDC）。这些免疫相关功能是否在治疗过程中起到正向作用，取决于使用场景。

双抗制备技术1+1≠2，平台优势凸显。

全长双抗

全长双抗的特点是保留了Fc区，目前全长双抗有对称设计和非对称设计。非对称设计结构和天然抗体相似度最高，免疫原性最低，但是往往需要通过相关改造提高生产成功率。对称结构设计在生产成功率上有明显提高，但是由于大小和结构上有所不同，其稳定性方面有所影响。

Knobs-Into-Holes （凹凸结构）
双抗生产制造的首个突破性基石技术，凹凸结构设计最初由Genentech在1996年提出，可以有效提高非同源抗体链装配的成功率。凹凸结构结构设计其原理是将一条重链CH3区某个位点（T336Y）的较小分子氨基酸替换成较大分子氨基酸，而另一条重链CH3区某位点（Y407T）的较大分子氨基酸替换成较小分子氨基酸，由于空间位阻的作用，非同源抗体链组合在一起的概率得到提高，根据钱程等人2021年发表在Front. Immunol上的文章，成功率大约为57%。后续有研究继续采用这种技术在Fab区进行编辑，来解决重链和轻链之间的错配问题，但一定程度上会影响抗体的特异性和亲和力。

SEED（strand exchange engineered domain）
SEED技术在2010年发明，也是为了解决重链同源二聚化的问题。其原理是采用IgA和IgG的部分序列，对重链的CH3区采用了重新设计，重构之后，两段重链所对应的区域呈现出互补结构，根据James等人2010年发表在Protein Engineering上的文章，形成异源二聚体的成功率进一步提高到85-95%。同时，因为SEED技术在Fc区进行编辑，保留了完整的Fc结构，抗体的免疫识别效应得以完整保留。

DVD-Ig（双可变区全长双抗）
全称Dual variable domain immunoglobulin，是一种对称的双抗分子设计，拥有4个抗原结合位点。其特征是用短肽做linker连接两个可变区，由于采用的对称式的结构设计，因此不存在的常见双抗错配问题。目前采用DVD-Ig平台设计的抗体是ABT122和ABT165，前者靶点是IL-7×TNF-α，主要治疗类风湿关节炎患者；后者靶点为DLL4×VEGF，主要适应症为癌症。

CrossMab
Crossmab是罗氏开发的，是旨在解决轻链错配的一类技术。Crossmab技术在2011年被发明，一般会和之前提到的Knobs-Into-Holes技术结合使用，方法是把一条重链和一条轻链的Fab片段进行交换，具体实现方式有3种。（1）CrossMabFab：整个Fab区交换；（2）CrossMab VH-VL：把重链的VH和轻链的VL进行交换；（3）CrossMab CH1-CL：把重链的CH1和轻链的CL进行交换。罗氏凭借这项技术，开发了多种双抗，其中约有19种双抗已经进入临床期，16种双抗处于临床前研究阶段。

前文提到的年销量已达到33亿美元销售额的重磅双抗产品Emicizumab就是采用了凹凸结构设计的一类双抗。为了进一步提高产率，Emicizumab还采用了共同轻链设计（即不同的重链共享相同的轻链）；序列重设引入电荷排斥和吸引的特性。在Emicizumab问世前，血友病的治疗多采用凝血因子VIIIa类似物，半衰期都不到1天，需要每周注射1-2次，不仅不便，治疗费用也高。而Emicizumab半衰期达到4-5周，可以显著降低治疗频率。此外Emicizumab用于预防出血时，还能将出血概率降低90%以上（根据HAVEN3实验结果：一周一次用药组出血率降低96%，两周一次用药组降低97%）。

片段双抗

与传统抗体相比，片段双抗由于缺乏Fc段，尺寸比较小，一般只有50kDa，组织的渗透性会更优，在实体瘤治疗方面有一定优势。片段双抗VL和VH所编码的DNA片段可以在设计在同一段上，因此片段双抗在生产上不需要考虑平衡两者的表达量，有着生产速度更快、产率更高、成本更低的优点。

同时，片段也有其对应的缺点，主要是由于缺乏了Fc段而导致的半衰期更短，需要更高频次的给药；不具有Fc介导的相关免疫功能，如前文提到的的ADCC等；热稳定差，易聚集，免疫原性风险增加。

目前片段双抗主要包括3种形式：BiTE、DART和TandAbs。

BiTE（Bispecific T cell Engager，双特异性T细胞结合技术）：将两个抗体的单链可变区通过连接子（一般是G4S）串联起来。该技术最初由德国Micromet公司研发，安进公司在2012年以11.6亿美元收购了该公司，同时获得BiTE技术和当时处于临床期的Blinatumomab。一般BiTE半衰期只有2小时左右，安进公司开发的HLE-BiTE技术将Fc片段重新连接到BiTE的末端，把半衰期延长到7天左右。
DART（Dual affinity retargeting）：由MacroGenics开发，在BiTE的基础上，不同来源的抗体VH和VL部分连接，同时引入了域间二硫键进一步加强了双抗的稳定性。体外研究表明，DART分子裂解肿瘤的活性要优于BiTE分子。
TandAbs （Tandem diabody）：由Affimed开发，将两个线性双抗融合在一起组成四价双抗，相比前两种双抗，其分子量几乎翻倍，一定程度上提高了半衰期。

前面提到采用了BiTE设计的第二个上市的双抗药物Blinatumomab，获批适应症是急性淋巴细胞白血病。其由抗肿瘤抗原（TAA）特异性抗体和靶向T细胞表面CD3特异性抗体的两个单链可变区（scFvs）组成。其作用原理是起到一个桥梁作用连接T细胞和肿瘤细胞，T细胞被激活后开始增殖，同时在结合区分泌穿孔素和颗粒酶，裂解杀伤肿瘤细胞。由于前面提到的特点，药物半衰期短，只有1.25小时，在治疗时需要连续4周静脉注射给药，且保持每天高浓度持续给药。

国内自研双抗平台丰富，海外授权实现早期获益

国内布局双抗技术的公司主要通过两种方式变现技术。一种只开发相关技术，通过向外部授权双抗技术平台或者提供相关服务获益，这类代表是CDMO公司如药明生物、金斯瑞；另一种则是有相关技术平台，也继续自主研发双抗产品，推进产品上市获得销售收入，这类代表主要生物技术公司如康宁杰瑞、康方生物。药明生物的Wuxibody技术和金斯瑞的SMAbody技术已经和外界达成多项合作，双抗技术平台的潜力已经得到验证。

尽管国内商业化的双抗产品目前仅有康方生物的AK104，中国企业所开发的双抗技术平台其竞争力和市场潜力已经得到认可，近几年除了和国内公司合作，和铂医药和药明生物等公司也成功把其优秀技术推向海外，达成了数笔上亿美元的交易。

国内双抗相关的项目，包括进口和国产自研，总共有111个。已获批上市和申请上市的4个产品中，只有一个国产双抗产品，是康方生物于2022年6月上市的AK104，其他3项为国外已上市的双抗产品Emicizumab、Blinatumomab和Faricimab。处于III期临床的项目达到12项。从靶点上看，多数双抗为PD-1与其他靶点的联合。

不只是1+1=2，以Opdivo联用Yervoy获批情况看PD-1×CTLA-4双抗未来

与单一疗法相比，同时使用PD-1和CTLA-4抗体的联合疗法可获得更佳效果。然而，使用PD-1和CTLA-4抗体联合疗法出现严重不良事件（ SAE）的比率更高，一定程度上被限制使用。截至最后实际可行日期， Opdivo及Yervoy是全球唯一获批的PD-1和CTLA-4免疫联合疗法，目前在美国获批适应症包括黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌，BMS仍旧在推进联合疗法在其他适应症方面的临床试验。

以CTLA-4单抗Yervoy为例看免疫检查点发展

CTLA-4单抗Yervoy（成分Ipilimumab，伊匹单抗）是在2011年3月获批用于治疗晚期黑色素瘤，是全球范围内第一个上市的免疫检查点抑制，比2014年上市的两款PD-1药物Opdivo、Keytruda还要早3年，截止2022年8月依旧是全球范围内唯一一款上市的CTLA-4药物。在上市之初，市场上针对黑色素瘤的治疗方案少、治疗有效率低，Yervoy在前几年获得了不错的销量，由于安全性和有效性方面的因素，适应症无法拓展，在2014年销量开始下滑。PD-1药物Opdivo、Keytruda由于安全性较好以及多适应症的获批，在2016年合计销售额已超过50亿美元（根据insight数据库年报销售额），目前两者已成为全球药物榜首TOP10的药物（按2021年全球药物销售排行榜）。

尽管效果方面不如PD-1，但是CTLA-4在作用方式和PD-1有协同性，BMS开始推进联合自家Opdivo联用Yervoy的方案。2015年10月联用方案首次被FDA批准，黑色素瘤上的效果优于Yervoy单药，2016年1月黑色素瘤的适应症进一步拓展至BRAF V600野生型和突变型，之后也是获批了包括非小细胞肺癌在内的一系列适应症。Yervoy目前的用药标签里除了黑色素瘤可以单独用药，其余适应症皆是和Opdivo联合用药。在销售额上也能看到联用方案起到的促进作用，和PD-1单抗联用可能也是其他免疫检查点抑制较好的出路。BMS作为实力强劲的制药企业，可以同时拥有PD-1单抗和CTLA-4单抗，但Biotech技术不一定有同时布局几个靶点的能力。

从PD-1竞争局面角度看PD-1相关双抗未来

PD-1靶点国内竞争极其激烈，国内获批的PD-1和PD-L1药物已达到13种，除开进口的，国内就有信达、君实、百济神州等9家国产；已经提交上市申请的药物也有6款，且仍有较多PD-(L)1药物处于临床研发期。并且，君实生物、信达生物、百济神州、恒瑞医药研发的PD-1药物都选择了进入医保，年治疗费用基本上已经降低到10万以下，利润空间被一定程度上压缩，出海方面今年年初信达的PD-1药物也是受到了一定阻碍。整体PD-1竞争局面不容乐观，此时选择加入PD-1单抗角逐有一定风险。

规模较大的制药公司可以通过同时布局几个靶点，带动各自产品的销售额。如果没有PD-1产品，在推进联用方案时，必然要引入其他药企的产品或者是达成相关合作，带来的结果是不仅需要付出大量临床试验的成本，而且也会导致联用方案不确定性过高，治疗成本难以控制，整体治疗费用偏高而失去市场竞争力。对于大多数处于成长期的Biotech公司而言，研发PD-1相关双抗收益可能是更优的选择，甚至可以实现“弯道超车”。

PD-(L)1×CTLA-4双特异性抗体疗法的总潜在市场规模与其潜在可治疗患者群体人数相关。PD-(L)1×CTLA-4双特异性抗体的潜在可治疗患者群体包括对PD-(L)1单一疗法、 CTLA-4单一疗法或两者联合疗法有反应的癌症患者，包括曾对治疗有反应但再复发的患者。上述患者约占实体瘤患者67%。PD-(L)1×CTLA-4双特异性抗体亦可能对于对PD-(L)1单一疗法没有明显反应的癌症患者有效。根据康方生物招股说明书，预计2030年中国和美国基于PD-(L)1的疗法市场的市场规模将分别增至200亿美元及380亿美元，其中基于PD-(L)1的双特异性抗体疗法预期渗透率将分别达到至少25%及33%。随着更多联合疗法及双特异性抗体疗法有望较单一疗法拥有较高的疗效及安全性，这些疗法预期有高渗透率及在整个免疫肿瘤治疗市场上取得更大份额。

药明生物——Wuxibody平台

Wuxibody是药明生物在2019年开发，属于全长双抗的一个分类，可以做成2价或者4价双抗，其技术原理是用T细胞受体（TCR）的恒定区α和β区分别替换到轻链的CL区和重链的CH1区。药明生物官网称该技术的优势在于可以有效降低生产成本，半衰期提高到两周以上等。药明生物已与多家公司达成合作，包括天境生物、正大天晴、Oxford BioTherapeutics、ABL Bio等多家公司。在2018年12月，Oxford BioTherapeutics向药明生物支付了高达4.5亿美元的价格，获得了WuXiBody平台的物种双抗开发和商业化权益；在2019年2月，韩国ABL Bio公司向药明生物支付了2.2亿美元，获得研究、开发和商业化双抗的权益。

金斯瑞——SMAbody平台

金斯瑞开发的SMAbody（Single-Domain Antibody fused to Monoclonal Ab），主要是对称4价双抗，其技术原理是由单域抗体融合单克隆抗体构成。在构建方式上，只需将单域抗体连接到N端或者C端即可，过程简易，且SMABody平台具有无任何序列突变、工程化程度低的特色，一定程度上解决了传统双抗免疫原性高、成药性差、规模产量低的难点。此外，由于单域抗体分子量小的特点，其提供的灵活性使SMABody双抗分子可与酶、离子通道等“隐藏的”表位结合。

在产品授权方面，金斯瑞于2019年11月达成和韩国ABL Bio公司关于两个双抗项目的战略合作，金斯瑞将获得来自ABL Bio的首付款和里程碑付款（具体未披露），以及产品上市后全球销售额计算的销售提成。在2019年4月以及2020年9月，金斯瑞两次和美国REMD公司就SMAB双抗平台达成战略合作，REMD向金斯瑞蓬勃生物支付相关的开发服务费用（具体未披露），商业化里程碑付款，以及产品上市后全球销售额计算的销售提成。

康方生物——Tetrabody技术

康方生物开发的Tetrabody技术，是用于设计及生产四价对称双特异性抗体的技术。该专有技术克服了由于双特异性抗体的高分子量导致的低效表达水平、双特异性抗体的结构异质引起的工艺开发障碍、以及由于双特异性抗体缺乏稳定性而导致的药物不可成药性等CMC难题。具体优势包括以下几点：优化构建格式及连接序列可实现更高的稳定性和表达水平；对称的形状造就均质性和更好的稳定性；四价设计可提高活性和临床疗效。

基于Tetrabody技术，康方生物开发出了基于PD-1的多种双特异性抗体，包括已成功获批上市的开坦尼（卡度尼利单抗注射液，PD-1×CTLA-4双特异抗体，研发代号AK104），PD-1×VEGF双特异抗体（AK112）。开坦尼获批时间是今年6月29日，国家药监局附条件批准治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。根据公司官网已公布的II期数据来看，100例患者治疗ORR达到33.0%，CR达到12.0%，≥3级的治疗相关性不良事件（TRAEs）发生率为27.0%。初步看来有效性优于PD-1单抗单药和联用方案，不良反应略低于联用方案高于PD-1单抗。

除已获批的晚期宫颈癌适应症，康方生物仍在继续推进AK104在一线宫颈癌和一线胃腺癌等其他适应症。目前AK104加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的III期临床研究已经入组完成，卡度尼利联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的III期关键性注册性临床研究、卡度尼利联合同步放化疗治疗局晚期宫颈癌的注册性/III期临床研究以及卡度尼利针对高复发风险肝细胞癌根治术后辅助治疗的Ⅲ期临床研究正在开展中。

AK112：康方生物临床进展较快的另一款双抗，靶点为PD-1×VEGF。康方生物在今年的2022 ASCO年会上以壁报讨论形式发布了AK112联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的II期临床研究数据。根据所展示的结果来看，AK112相较于PD-1单抗联合化疗+/-抗血管生成药物疗法，展现了更具优势的安全性和耐受性。其中，在一线治疗EGFR/ALK野生型NSCLC 的实验中，3-5级TRAE为24.1%，其中鳞癌组的ORR达到77.8%。针对EGFR突变耐药的NSCLC ，根据ORIENT-31 数据，信迪利单抗联合 IBI305（贝伐珠单抗类似物）联合含铂双药化疗的ORR为43.9%，中位PFS为6.9个月，而康方生物的AK112的ORR达到68.4%，中位PFS达到8.2个月，有了明显提高。

康宁杰瑞——CRIB平台

康宁杰瑞创建了一种基于Fc的非对称双特异性抗体研发平台，即电荷排斥诱导双特异性（Charge Repulsion Improved Bispecific，CRIB）平台，可有效解决双特异性抗体研发的化学、生产和控制（CMC）问题。利用该平台研发的抗体与天然抗体形状和分子大小相同，结构相近。

KN046：KN046是康宁杰瑞自主研发的PD-L1×CTLA-4双特异性抗体，其创新设计包括：采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成，可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。

KN026是康宁杰瑞开发的一款针对HER2双表位的双抗。石药集团全资附属子公司上海津曼特生物科技在2021年8月就KN026和康宁杰瑞签订了在中国内地的开发及商业化授权协议，总交易金额为10亿元人民币，具体细节为1.5亿元人民币的首付款和最高可达8.5亿元人民币的里程碑付款，以及两位数的分层销售提成。交易时，KN026处于I/II期临床研究期。

和铂医药——HBICE技术

和铂医药开发的HBICE分子是基于桥联细胞原理开发的非对称双抗技术，其特征是一端识别免疫细胞上的CD3或4-1BB分子，另一端识别肿瘤相关抗原。基于HBICE开发的CD3×CLDN18.2临床前双抗HBM7022，采用了“2+1”价设计，有两个CLDN18.2识别区，其研发权益在2022年4月授权给阿斯利康，获得了高达2500万美元的首付款和3.25亿美元的后续里程碑付款和特权使用费。此前，和铂医药与华兰基因在2020年9月达成了一系列合作中，华兰基因向和铂医药支付六千万元首付款和销售分成，合作项目中就包括了一个HBICE的双抗项目。

除了上述提到的外部授权，和铂医药也在独立推进自家管线的产品，基于该平台开发的还有BCMA×CD3双抗HBM7020，B7H4×4-1BB双抗HBM7008。其中HBM7008已在中国获批临床。

中国生物制药——Fcab平台

中国生物制药全资附属公司司invoX Pharma于今年6月22日与纳斯达克上市公司F-star签订合并协议，以总价1.61亿美元收购F-star所有发行在外的普通股。此次收购获得的，还有F-star的双抗技术平台Fcab，Fcab是构建全长四价对称双抗的一类技术。除此之外，中国生物制药还获得了包括PD-L1×Lag-3双抗FS118、PD-L1×CD137双抗FS222、OX40×CD137双抗FS120在内的3款临床期双抗产品以及其他临床前产品。协议签订时FS118进度最快，正在进行头颈癌、非小细胞肺癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤的II期临床试验。

友芝友生物——YBODY & CHECKBODY技术

友芝友生物开发的YBODY技术属于非对称全长双抗结构设计。采用YBODY结构的抗体一端能够结合肿瘤细胞表面蛋白，另一端能够结合T细胞CD3分子，与CD3的结合能够激活T细胞。YBODY的Fc区采用了Knob-in-hole和盐桥改造技术，一定程度上解决链间错配问题。CHECKBODY则是一类四价对称双特异性抗体设计，基于该平台开发的PD-L1×TGF-β双抗Y101D在2021年5月获药监局批准进入临床。

凭借双抗相关技术，友芝友在2018年5月获得了石药集团5.14亿元投资，用于合作双抗相关药物以及肿瘤免疫疗法等相关产业。在这之后，友芝友也是和多家药企诸如科伦博泰、康哲药业达成相关合作。友芝友生物目前共有5个临床及多个临床前管线产品在研，于今年7月2日完成2亿元的C轮融资。

岸迈生物——FIT-Ig平台

岸迈生物开发的FIT-Ig（Fabs-in-tandem immunoglobulin）平台，是一类四价对称性双特异抗体技术，不需要额外设计氨基酸突变，也不包含连接肽链及任何非抗体序列的双特异性抗体技术。原抗体的2个Fab区以交叉方向直接串联融合，当在哺乳动物细胞中表达时，构建3个片段完成正确组装。由于采用对称结构，不存在重链错配问题。基于该平台研发的EGFR×cMET双抗EMB-01已经在中美都进入II期临床阶段。

2016年4月，信达生物向岸迈生物支付高达1.2美元的预付款和里程碑付款，岸迈生物还会获得上市后的销售提成，根据协议，信达生物将获得专有的FIT-Ig技术平台的中国市场使用权，用来开发多个双特异性抗体产品；特瑞思药业于2018年4月向岸迈生物支付包括预付款在内总额高达2100万美元的里程碑付款，以及后续产品销售提成，以获得迈生物的FIT-Ig双抗项目FIT012 / TRS008的中国市场开发权益。岸迈生物也于2021年3月完成1.2亿美元的C轮融资。

投资建议

双抗靶点组合的有效性一般已经通过临床验证，研发的重难点在于如何解决双抗不同链错配的问题，目前开发的各种平台主要通过不同的结构设计来解决该难点。建议关注已经拥有双抗技术平台的公司，如药明生物、金斯瑞、康方生物、康宁杰瑞、和铂医药、中国生物制药。药明生物和金斯瑞主要通过向外部提供自研的技术平台和服务获益；康方生物、康宁杰瑞以及和铂医药不仅有自研双抗平台，而且也布局相关管线，其中康方生物的AK104率先实现了上市；中国生物制药通过收购，也拥有了自己的双抗技术平台。

风险提示

产品研发失败风险：双抗产品在临床试验过程中，因为安全性方面原因，或者主要临床指标未能达到预期，而导致终止试验、研发失败。

药物研发进度不达预期风险：药品在进行试验过程中，患者招募进度不达预期而导致试验进展缓慢，进度不达预期，影响药品上市速度。

药物上市后销量不达预期风险：产品上市后，未能按预期放量，造成的公司整体营收不达预期风险。

医保降价风险：药物上市后，因进入医保导致的药品大幅降价风险。

风险提示及免责声明

邓周宇，医药生物行业首席分析师、大消费组组长、11年医药行业研究经验，先后供职于国海证券、国信证券、中银国际证券。广泛覆盖：行业政策、创新药、医疗服务、医疗器械、医药流通业、中药行业、互联网医疗、商业健康险研究。曾获得:金融界最佳分析师（2013）、新财富最佳分析师（2014）、水晶球最佳分析师（2014、2017公募组，2021）、金牛奖最佳分析师（2014）、金翼奖最佳分析师（2017、2018）、万得金牌分析师（2014、2016）、东方财富网100强分析师（2021）。获上海财经大学经济学硕士学位。

周海涛，中国科学技术大学材料物理与化学硕士（学硕），香港中文大学（深圳）金融工程硕士。两年中国科学院科研经历（在国际核心期刊发表论文，一作）；累计两年以上生物医药板块研究经历，主要覆盖医疗器械、IVD、CRMO、生命科学上游、新兴人工智能制药等领域。

李天成，中山大学生物工程本科，导师为哈佛前讲师，国家青年千人教授；哥伦比亚大学生物医学工程研究生，导师为哥大医学院双院院士，《Biomaterials》主编。曾在国际核心期刊ACS Publication上发表论文，毕业后在美国药企工作近3年，曾就职于纳斯达克上市药企，负责药物的开发及测试。覆盖创新药&技术。

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