医药行业专题：第三代EGFR-TKI药物，第一大癌症造就百亿市场_新浪财经

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来源：未来智库

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一、EGFR-TKI 概述

（一）蛋白酪氨酸激酶是一种磷酸转移酶，可分为受体型与非受体型

激酶是催化高能供体分子（如ATP）将磷酸基团转移到特定底物的酶。激酶大致可分为四大类：蛋白激酶、脂肪激酶、果糖激酶和突变型激酶，包含CK1、AGC、 CAMK、CMGC、GYC、TK、TKL、STE、Atypical等。蛋白激酶是关键的酶家族，能够催化蛋白质的磷酸化过程，该过程是神经信息在细胞内传递的最后环节，可导致离子通道蛋白及通道门的状态变化。激酶介导的信息传递途径的异常调节可导致癌症、心血管疾病、神经退行性疾病、代谢紊乱等多种重要疾病。

蛋白酪氨酸激酶（Tyrosine Kinase, TK）可分为受体型（receptor tyrosine kinases，RTKs）与非受体型（non-receptor tyrosine kinases），两种类型都能够催化ATP上γ-磷酸基团转移至蛋白酪氨酸（Tyr）残基上并使其磷酸化。这一过程在细胞信号传导通路中占据十分重要的地位，在细胞的生长、分化、代谢、死亡等过程中起着关键性的作用。人类基因组中，共有58种受体型和32种非受体型。受体蛋白酪氨酸激酶常见的包括EGFR、PDGFR、FGFR、VEGFR、NGFR等，非受体酪氨酸激酶包括JAK等。

所有的受体蛋白酪氨酸激酶都由三部分组成：跨膜疏水区域，N端胞外生长因子结合区域和C端胞内激酶催化区域。RTK通过与胞外配体结合诱导自身发生二聚化，从而激活胞内RTK激酶区域自磷酸化和构象改变，激活一系列下游通路蛋白。激活的RTK信号通路将胞外生长信号传递到胞质和细胞核中，调控信号转导以及基因的转录和翻译。因此，RTK是重要的细胞生长信号调控受体。肿瘤是一种生长失控的疾病，RTK在调控肿瘤细胞的生长、存活和转移发挥重要的作用。酪氨酸激酶靶向药物可作为ATP与RTK结合的竞争性抑制剂，也可作为RTK的类似物阻断其活性，进而抑制癌细胞增殖。

（二）EGFR 突变与肺癌的发生高度相关

EGFR（epidermal growth factor receptor）中文名称为表皮生长因子受体，是一种跨膜酪氨酸激酶受体蛋白，是ErbBs家族中的重要成员之一。ErbBs受体酪氨酸激酶家族成员包括ErbB1、ErbB2、ErbB3以及ErbB4。EGFR又被称为ErbB-1或 HER1，是原癌基因c-ErbB1的表达产物。它是一个由1186个氨基酸残基组成的跨膜糖蛋白，分子量为170kDa。像所有RTKs一样，从N末端到C末端主要是由三个部分结构组成：胞外区（EC）、跨膜区（TM）、胞内区（KD）。EGFR的胞外区可以进一步分为四个子域分别为I，II，III，和IV区。EGFR的胞外区和配体的复合物晶体结构研究表明I，II和III区形成一个口袋，配体可以结合到这个口袋中。

配体能够诱导EGFR二聚化，进而激活其下游通路。主要步骤为：（1）胞外区与配体的结合。EGFR能够与许多配体结合，包括表皮生长因子（EGF）、转化生长因子细胞素-α、β-细胞素（BTC）、表皮调节素（EPR）、肝素结合的表皮生长因子样生长因子（HB-EGF）和双调蛋白（AR）。（2）受体二聚化。在没有配体结合的情况下，EGFR以单体的形式在细胞表面游离。与配体结合后导致了EGFR的同源或异源二聚化——取决于其是否与EGFR或其它的ErbB家族成员形成二聚化。（3）激酶区酪氨酸残基磷酸化。配体诱导的二聚化导致胞内区每个受体单体中一些关键的酪氨酸残基自磷酸化。（4）与下游信号分子通信和下游信号分子的传导。磷酸化的酪氨酸残基可以作为一系列“接头”和信号分子的结合位点，从而激活细胞内的下游信号通路，这些通路的激活使得细胞得以增殖，转移和生存。

30%的肺癌患者存在EGFR突变。肿瘤的发生、发展、转移是一个十分复杂的过程，医学界对癌症的共识是：基因变异与恶性肿瘤的发生、发展密切相关，原癌基因的激活即基因变异是导致肿瘤发生的原因之一。EGFR在细胞周期中起重要作用，与细胞生长、增殖、迁移有关。其编码基因是一个原癌基因，在生理状态下不表达或只是有限的表达，处于非激活状态，不具有致癌性。如果编码该受体的基因发生突变，将会导致多余的EGFR产生，增强了细胞信号的传导，便容易诱发肿瘤。EGFR的过度活化与肿瘤生长和分级（包括增殖、血管发生、浸润和转移）的关键过程有关。相比于其他癌症，EGFR的突变与肺癌的发展相关性更高，根据美国临床肿瘤学会（ASCO）的统计， EGFR突变在总肺癌人群中占比高达30.6%，远超其他癌症。

（三）EGFR：成熟的抗肿瘤靶点

EGFR诱导癌症发生的主要机制可能为：（1）EGFR发生突变引起的结构活性突变：一般发生在胞外区，极少发生在跨膜区和酪氨酸激酶区；（2）配体产物的激增：多种肿瘤通过自分泌和旁分泌的方式产生过度的EGF和（或）TGF-α表达，从而使EGFR信号传导通路过度活化；（3）EGFR自身出现过度表达：原因可能包括EGFR基因的扩增、EGFR启动子活性的激增、翻译和翻译后修饰的失控等；（4） EGFR的交叉偶联：EGFR与ErbB家族的其他成员相互作用，进而诱导EGFR的酪氨酸磷酸化而不依赖于配体。

基于其诱导癌症发生的机制，可以通过对EGFR信号的调节来控制肿瘤的恶变及不良预后，主要有以下几个策略：（1）针对EGFR配体的单克隆抗体药物；（2）针对EGFR酪氨酸激酶结合区的抑制剂；（3）抑制EGFR返回细胞膜；（4）通过反义寡聚核苷酸抑制EGFR的合成。

目前的研究主要集中在单抗药物及小分子抑制剂。单克隆抗体主要是靶向 EGFR的胞外区，与 EGFR的内源性配体竞争性地结合胞外区，抑制由配体激活引起的下游信号通路转导。小分子 EGFR-TKIs 选择性地靶向胞内酪氨酸激酶催化区，与ATP竞争性地结合激酶的口袋，从而抑制酪氨酸的磷酸化，中断激酶催化引起的下游信号转导。

二、EGFR-TKI 药物：针对突变，不断发展

（一）EGFR-TKI 针对 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌患者

2003年，第一代小分子EGFR激酶抑制剂吉非替尼，因其在142位对紫杉醇以及顺铂都失效的非小细胞肺癌患者身上取得良好反应效果，而获得了美国FDA加速上市通道。但随后的一系列III期临床试验显示虽然吉非替尼可以显著提升ORR，但并不能延长患者的中位总生存期，FDA于2005年撤回批准。不过吉非替尼对10%左右的病人有着较好的疗效，这些患者的共同特点是其体内均存在EGFR的突变情况。2009年，IPASS以EGFR激酶抑制剂作为一线用药对EGFR突变病人进行随机临床III 期实验中，证明了激酶抑制剂相比其他一线化疗药对晚期EGFR突变的非小细胞肺癌患者有更好的效果。这一实验结果奠定了EGFR-TKI用于EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者一线治疗的基础。

19号外显子的缺失Del19及21号外显子的L858R突变是EGFR主要突变形式，占全部突变的84.6%，大部EGFR-TKI的研究都是针对这两种经典突变。EGFR的基因组包含28个外显子，其中具有编码酪氨酸激酶功能的外显子位于18到24号，超过 90%的与肺癌相关的EGFR突变发生在外显子19到21号上。外显子19是与肺癌相关的突变频率最高的，可占总突变的45%。

目前全球已经上市三代靶向EGFR突变的小分子TKI药物。三代小分子抑制剂的工作原理均为与ATP分子竞争蛋白激酶上的结合位点结合，以达到抑制剂酶活性的效果。不同代别药物之间的差异在于其针对的EGFR突变类型以及结合方式的不同。（1）一代EGFR-TKI 药物：与 EGFR可逆性结合，主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；（2）二代EGFR-TKI药物：多为多靶点小分子药物，能与EGFR 酪氨酸形成共价键，形成不可逆性结合，同时对ErbB家族其他成员（如ErbB-2 、 ErbB-4）产生抑制活性。主要包括阿法替尼和达可替尼；（3）三代EGFR-TKI药物：高度选择性T790M突变小分子抑制剂，主要包括奥希替尼和阿美替尼。

（二）一代及二代 EGFR-TKI 简介（略）

（三）第三代 EGFR-TKI：针对 T790M 耐药突变

为解决第一代TKI药物引发的T790M耐药性突变，以及二代TKIs对EGFR野生型的抑制带来的严重副作用，不可逆共价结合型的第三代EGFR-TKI应运而生。第三代EGFR-TKI既要抑制 EGFR原发性突变（Del19/L858R），又要抑制获得性突变（T790M），同时还需要对EGFR野生型的抑制作用相对较弱。

WZ4002是第一个三代EGFR激酶抑制剂，虽未上市，但开创了基于嘧啶结构的设计思路。体外实验结果显示，相比于基于喹唑啉结构的二代TKIs，WZ4002对 T790M突变的IC50数值小30-100倍，对EGFR野生型的IC50数值大100倍左右，说明该药对EGFR的各类突变有较好的选择性，同时该药与激酶蛋白的共结晶试验结果也为这一选择性提供了理论支持。目前在国内上市的两款第三代EGFR-TKI药物，阿斯利康的奥希替尼及豪森的阿美替尼，母核均是嘧啶结构。

三、第三代 EGFR-TKI：目前效果最好的 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 一线用药

目前，国内已有两款第三代EGFR-TKI药物获批上市，分别是阿斯利康的奥西替尼（一线、二线）和翰森制药的阿美替尼（二线）；艾力斯的艾氟替尼已经提交二线治疗的新药申请；韩美制药的Olmutinib早在2016年5月便在韩国获批上市，但因副作用严重预计不会进入中国市场；另外我国还有12款药物处于临床阶段。随着三代EGFR-TKI药物进入医保并获批一线，将逐步完成对一代药物的替代，进入快速放量阶段。

（一）奥希替尼：一线之争，大局已定

阿斯利康的奥希替尼（商品名：泰瑞沙）是第一个获批上市的第三代EGFR-TKI，可选择性地抑制敏感EGFR突变（Del19/L858R）和EGFR T790M耐药突变，并对中枢神经系统（CNS）转移NSCLC患者有疗效。于2015年获得美国FDA批准，2017 年进入中国。截至2019年底，奥希替尼已登陆美国、欧洲、日本、中国、加拿大等 87个国家及地区，其中80个国家及地区作为一线用药。

奥希替尼为不可逆共价结合型药物，可选择性抑制获得性T790M耐药突变。奥希替尼结构中含有丙烯酰胺基，能够与EGFR基因催化域的ATP结合位点边缘 C797结合，形成不可逆的共价键，从而抑制癌细胞的增殖。奥希替尼与EGFR相关基因结合后，可能与通过阻断突变EGFR同源二聚化或诱导EGFR突变细胞降解等途径，从而阻断EGFR下游信号传递有关，口服奥希替尼治疗后的病人，其肺部组织活检发现大部分治疗后的肿瘤EGFR通路的蛋白受到抑制。奥希替尼对EGFR基因抑制能力大小为T790M＞Del19/L858R＞EGFR野生型，体外试验中，对T790M的亲和力是野生型的200倍。相较于第一代TKI，奥希替尼能更有效地抑制T790M突变细胞系中的磷酸化（ H1975 (L858R/T790M), PC-9VanR (exDel19/T790M), IC50<15nmol/L），也能更有效地抑制下游信号转导底物（pAKT、pERK）。

奥希替尼2015年获批用于T790M耐药性突变NSCLC患者的二线治疗，临床疗效显著优于化疗。针对经过一线EGFR-TKI治疗后T790M阳性的NSCLC患者， AURA3（III期临床试验）对比了奥希替尼（实验组，n=279）和常规铂类+培美曲塞（对照组，n=140）的临床效果。相比于标准化疗，奥希替尼组的疗效有了显著提升， ORR明显提高（71% vs 31%），显著延长患者mPFS（10.1m vs 4.4m; HR=0.30, 95%CI: 0.23-0.41）。安全性方面，发生≥3级治疗相关不良事件（AE）的比例分别为23%和47%。

针对发生脑转移患者，奥希替尼治疗效果优于标准化疗。约有40%EGFR突变的非小细胞肺癌患者会发生中枢神经系统（CNS）转移，AURA3脑转移亚组分析显示，相比于铂类+培美曲塞（对照组，n=41），奥希替尼（实验组，n=75）能够显著延长患者mPFS（11.7m vs 5.6m; HR=0.32, 95%CI: 0.15-0.69），ORR更高（40% vs 31%）。以上临床结果使得奥希替尼迅速获批二线。

2017年获批一线，完成对一代EGFR-TKI药物的取代指日可待。获批二线上市后，阿斯利康又设计了FLAURA临床试验向一线拓展。FLAURA研究是一项随机、双盲、国际多中心的III期临床研究，纳入既往未接受任何治疗的局部晚期或转移性 EGFR突变阳性的NSCLC患者共556例，旨在评价比较奥希替尼与第一代EGFR-TKI 药物（吉非替尼或厄洛替尼）的有效性与安全性。结果显示，奥希替尼的临床疗效全面优于一代EGFR-TKI药物。针对脑转移患者，相比一代EGFR-TKI药物（对照组， n=63）,奥希替尼（实验组，n=53）也能够显著延长患者mPFS（15.2m vs 9.6m; HR 0.47, 95%CI 0.30-0.74）。2017年4月，FDA批准奥希替尼用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

2019年8月，阿斯利康公布了FLAURA研究数据更新，奥希替尼较一代 EGFR-TKI药物能够明显提升患者总生存期，mOS（38.6m vs 31.8m; HR=0.80, 95%CI: 0.64-1.00），三年生存率（54% vs 44%）。

针对未经放疗治疗的脑转移患者，奥希替尼相比放疗是更优选择。为了评估奥希替尼治疗未经放疗治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC脑转移患者的疗效，阿斯利康进行了II期临床试验OCEAN研究。该研究纳入了65名患者并分为两个队列， T790M队列包含40名经过EGFR-TKI治疗并且T790M突变阳性的患者，一线队列包含25名未经任何EGFR-TKI治疗的患者，2020年的ASCO年会公布了T790M队列的结果。根据PAREXEL评估标准（为评估脑转移疗效的标准）及RECIST标准的脑转移响应率（BMRR）分别为66.7%（95% CI, 54.3-97.1）及70.0%（95% CI, 49.9-90.1）， mPFS为7.1个月（95% CI, 3.4-13.6），RECIST评估的ORR为40.5%（95% CI, 24.7-57.9）。对于脑转移患者，奥希替尼取得了惊艳的疗效，患者应该先于放疗接受奥希替尼的治疗。

奥希替尼获各大指南一线治疗首选推荐。基于其相对前两代TKI药物的绝对疗效优势，多国指南，包括2019年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南、2018年欧洲临床肿瘤学会（ESMO）指南、日本肺癌诊疗指南，均将奥希替尼作为EGFR阳性晚期NSCLC患者一线用药的首选推荐。

奥希替尼全球销售迅速放量。截至2019年底，奥希替尼已在全球80个国家及地区获批，用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的一线治疗。2019年，奥希替尼全球销售额达到31.9亿美元，较上年同比增长71.5%，是阿斯利康最为畅销的抗肿瘤产品，目前处于快速放量阶段。同时，中国及日本的市场份额占比也在不断地提升， 2019年中国及日本合计销售额为11.1亿美元，占总量的34.9%。

对于中国市场，奥希替尼于2017年3月获批二线，2018年10月进入医保，2019 年9月获批一线，在中国的销售额高速增长。从2016年9月受理，到2017年3月获批上市，奥希替尼仅7个月的上市时间创造了进口药在国内的最快获批上市速度。2018 年10月，奥希替尼通过医保谈判进入国家目录，价格从1700元/80mg降至510元 /80mg，降幅达70%，目前月用药费用为15300元/月。根据米内样本医院数据，奥希替尼在中国的销售额逐季升高，2019年样本医院销售额为9.48亿元。

奥希替尼耐药机制：突变类型相对分散，EGFR获得性突变以C797S为代表。2018年ESMO大会上，阿斯利康公布了奥希替尼耐药后的基因突变情况。（1）二线使用奥希替尼耐药后的突变情况（AURA3研究）：73例患者中，EGFR获得性突变占21%，并且以C797X为主（15%；C797S 14%、C797G 1%）；非EGFR突变主要包括MET扩增（19%）、HER2扩增（5%）等；另外，49%患者出现T790M缺失。（2）一线使用奥希替尼耐药后的突变情况（FLAURA研究）：91例患者中，最常见的耐药机制包括MET扩增（15%）及EGFR-C797X突变（7%）；其他耐药性突变还包括PIK3CA（7%）、HER2扩增/突变（3%）等；未发现T790M突变。

目前阿斯利康对于奥希替尼的后续开发主要还有用于辅助治疗（ADAURA）、作为维持疗法针对局部晚期不可切除的病灶（LAURA）、与化疗联用（FLAURA2）、与潜在新药联用解决EGFR-TKI耐药性突变（SAVANNAH、ORCHARD）。具体情况将在本报告第四部分中讨论。

（二）阿美替尼：首个国产第三代 EGFR-TKI

获批二线，翰森制药阿美替尼成为首个国产第三代EGFR-TKI药物。2020年3 月18日，NMPA批准翰森制药自主研发1.1类创新药阿美乐®（甲磺酸阿美替尼片）上市，用于“既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者”的治疗，成为首个获批上市的国产第三代EGFR-TKI药物，其化合物专利于2035年到期。阿美替尼于2020年4月开始在药店正式售卖，价格为19800元/盒，十天一盒。目前的赠药政策为前三个月买一送二，三个月后进入观察期，若无进展全赠药至第12个月（如果疾病出现进展，可赠送培美曲塞化疗方案至第12个月），12个月后无进展的第二年买一盒赠至疾病发生进展或第24个月。

体外药效学研究显示，阿美替尼片对EGFR T790M耐药突变的酶活性具有强效的抑制作用。药代动力学研究显示，阿美替尼片并无脱甲基的代谢路径，从而避免了因野生型EGFR抑制可能引起的皮肤和胃肠道损伤。

阿美替尼是全球首个二线用药mPFS超过1年的三代EGFR-TKI，安全性或优于奥希替尼。阿美替尼的获批基于APOLLO研究的临床结果，该研究是一项多中心、开放式、单臂、II期临床研究，共入组244例既往接受过一代EGFR-TKI药物EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌患者。2020年美国癌症研究协会（AACR）年会上，翰森制药公布了APOLLO随访11.8个月的最新临床结果，总体人群ORR为68.9%， DCR为93.4% ，mDoR为12.4个月，mPFS为12.3个月，是全球首个二线用药mPFS 超过1年的三代EGFR-TKI。阿美替尼还能够有效控制脑补病灶，23例脑转移患者的 ORR为61.5%，mPFS长达10.8个月。另外，阿美替尼不仅疗效佳且安全性好，大部分不良事件均为可控的1级及2级水平，严重不良事件发生率为12.3%，仅少于3% 的患者因用药导致的不良事件而停药。没有患者出现间质性肺炎、三级皮疹、QT间期延长的不良事件，相对比，奥希替尼作为二线用药的AURA3研究中，这三种不良事件的发生率分别为：3.9%、0.7%、3.6%。

二线进入医保及一线获批上市均有望于2021年达成，将帮助阿美替尼迅速放量。我们预计在2021年进行的医保谈判会将阿美替尼纳入到国家目录。另外，评价阿美替尼一线疗效的临床试验已于2019年完成全部患者的入组，该研究是一项随机、双盲、III期临床试验（登记号：CTR20181951），拟招募350名患者，旨在比较阿美替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期NSCLC的效果。预计翰森制药将在今年完成该试验并提交上市申请，若进展顺利，将在明年获批一线上市。

（三）艾氟替尼：早期临床结果优异，预计是第二个获批的国产第三代 EGFR-TKI

甲磺酸艾氟替尼是上海艾力斯医药科技有限公司自主研发的1.1类新药，二线用药上市申请于2019年12月获药审中心承办，预计2020年下半年获得上市批准。

艾力斯在2019 ESMO年会上公布了艾氟替尼治疗EGFR-TKI耐药后T790M突变阳性NSCLC患者的剂量递增和剂量扩展I/II期临床结果，该研究共纳入130名患者，对于116例疗效可评估受试者的ORR为76.7%（95% CI：68.0-84.1），DCR为82.8%。其中80mg组ORR为77.8%，DCR为84.4%。I/II期临床结果表明，艾氟替尼40-240mg/ 日能够被受试者良好耐受，80mg/日剂量的安全性优于高剂量。

艾力斯2020年ASCO年会上公布了截至2020年1月29日（中位随访时间9.6个月）的IIb期临床试验结果，220例可评估受试者的ORR为74.1%，DCR为93.6%。mPFS为9.6个月，mOS未达到。针对89例脑转移患者疗效优异，mPFS为11.0个月。对于29例具有至少1个可测量CNS转移灶患者的ORR为65.5%，DCR为100%。

安全性良好，结构创新或提高药物安全性。艾氟替尼代谢途径更加优化，无低选择性活性代谢产物，在临床给药20-240mg/日剂量范围内具有良好的耐受性，不良反应发生率低，安全性良好。根据I期、I/II期、IIb期临床试验中80mg/日及以上的339名患者的临床数据，艾氟替尼在胃肠道及皮肤不良反应方面的发生率整体较低，其中腹泻、皮疹、皮肤干燥、瘙痒症等不良反应发生率分别为8.3%、8.8%、0.6% 及5.6%，均低于奥希替尼。同时没有患者发生QTc间期大于500毫秒事件及间质性肺炎。IIb期临床试验中，三级及以上不良事件发生率为24.1%，治疗相关三级及以上不良事件发生率为10.0%。目前的临床结果表明艾氟替尼的耐受性可能优于奥希替尼，不过具体结论仍需更多的临床数据支撑。结构上艾氟替尼包含三氟乙氧基吡啶结构，与奥希替尼的嘧啶母核不同，可能使其对野生型EGFR的抑制能力更低，从而提高药物耐受性。

一线治疗预计2022年提交NDA。艾氟替尼针对晚期NSCLC的确证性临床试验正在进行中，该试验为艾氟替尼单药一线治疗伴有EGFR敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的随机、双盲、平行、吉非替尼对照的多中心III期临床研究（登记号：CTR20182519），主要临床终点为患者PFS。该研究已于2019年6月正式启动，计划招募358名患者，目前已完成招募，预计将于2022年提交NDA。

拓展海外市场，预计2020年三季度获得FDA临床试验许可。公司目前已向FDA 提交二线适应症的药代动力学桥接试验申请，预计将于2020年三季度取得FDA临床试验许可。

为提高艾氟替尼的综合竞争力，艾力斯还设计了一系列的后续的临床研究计划，主要包括针对脑转移患者的治疗、联合治疗、辅助治疗等。

（四）国内在研三代 EGFR-TKI 药物：机遇与挑战并存

除上述已上市/已申报NDA的药物外，目前还有12款国产三代EGFR-TKI药物处于临床阶段，分别针对非小细胞肺癌的一线、二线治疗，包括倍而达的BPI-7711 （已公布I期临床数据）、贝达药业的D-0316、奥赛康的ASK120067等。若能成功上市，将进一步改变我国的三代EGFR-TKI药物市场格局，扩大行业的市场规模。

BPI-7711：I期临床数据展现出巨大潜力，有望成为第四个申请NDA的国产三代药物。BPI-7711是上海倍而达药业自主研发的三代EGFR-TKI药物，拥有全球化合物专利。体外细胞实验中表现出对EGFR(T790M、L858R、Del19)基因突变的非小细胞肺癌明显的抗肿瘤活性，且IC50比EGFR基因野生型的抑制浓度低35倍以上，体现了较好的安全性。

2019年NACLC年会上，倍而达公布了BPI-7711治疗EGFR/T790M突变阳性晚期或复发NSCLC的I期临床数据，该研究纳入162例受试者，128例疗效可评估受试者的总ORR为63.3%，DCR为93.8%；其中180 mg组ORR为73.1%，DCR为96.2%。在51例脑转移疗效可评估受试者中，总ORR为35.3%，DCR为96.1%；其中180 mg 组ORR为44.0%，DCR为100%。安全性良好，对于全部患者三级及以上不良事件发生率为17.3%，与用药相关的发生率为8.0%。三级以上皮疹发生率为1.9%，QT 间期延长发生率为1.9%，没有患者出现间质性肺炎。基于其I期临床研究表现出的优异疗效及安全性，BPI-7711有望成为第四个申请上市的国产三代TKI。

（五）国际第三代 EGFR-TKI 药物研发进展：目前两款药物在研

自从2012年第三代EGFR-TKI药物启动临床研究以来，除奥希替尼及仅韩国上市的Olmtinib外，大部分药物均因各种原因逐渐停止了研发，目前仅Yuhan与杨森合作研发的拉泽替尼（Lazertinib）及诺华的纳扎替尼（Nazartinib）处于临床II期阶段。

拉泽替尼：二线治疗脑转移效果优异，一线临床正在进行。2020年ASCO年会上公布了拉泽替尼作为二线用药I/II期最新临床研究结果（NCT03046992），截至 2019年9月30，共有181名患者在7个剂量水平上接受了至少一剂20-320mg拉泽替尼的治疗。其中脑转移完全分析包含64名患者（T790突变率86%），颅内疾病控制力（IDCR）为90.6%（95% CI: 83.5-97.8），颅内无进展生存期未达到（95%CI: 14.0-NR）。共22例患者可评估反应，颅内客观缓解率（OIRR）及颅内疾病控制率（IDCR）分别为54.5%（95% CI: 33.7-75.4）和90.9%（95% CI: 78.9-100）。对于76名接受240mg拉泽替尼治疗且T790M突变阳性的患者，ORR为57.9%（95% CI: 46.8-69.0），DCR为89.5%（95% CI: 82.6-96.4），mPFS为11个月（95% CI: 5.6-16.4）， mDoR为13.8个月（95% CI: 9.6-NR）。

耐受性良好，三级以上治疗相关不良事件发生率为6%。拉泽替尼用于一线治疗的临床研究（登记号：NCT04248829）目前正在招募中。纳扎替尼：一线用药初步疗效令人满意。诺华在2020年ASCO年会上更新了纳扎替尼用于治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的II期临床研究结果。该研究共纳入45例患者，ORR为69%，DCR为91%，mPFS达到18个月。mOS未达到，已经超过33个月。1年总生存率为90%，2年总生存率为65%，3年总生存率为56%。常见（发生率≥10%）的3/4级不良事件包括：斑丘疹（11%）及脂肪酶升高（11%）。

四、辅助治疗、联合治疗等应用有望进一步拓展三代 TKI 市场空间

（一）联合治疗：预计将显著提升三代 TKI 药物疗效

一代EGFR-TKI药物联合治疗效果良好，三代TKI联合疗效值得期待。目前，一代EGFR-TKI药物的联合治疗思路主要是：（1）联合放/化疗；（2）联合抗血管生成药物，如雷莫芦单抗、贝伐珠单抗等单抗或小分子靶向药物安罗替尼。多项临床研究表明，相比一代TKI单药或化疗，两种联合治疗思路都能够显著提升治疗效果。2019年CSCO肺癌指南将吉非替尼或厄洛替尼+化疗、厄洛替尼+贝伐珠单抗作为IV 期EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗II级推荐，2020版NCCN指南将厄洛替尼+雷莫芦单抗、厄洛替尼+贝伐珠单抗作为一线治疗的推荐。2020年6月1日，礼来宣布FDA 批准厄洛替尼联合雷莫芦单抗用于EGFR突变阳性晚期/转移性非小细胞肺癌的一线治疗。由于三代EGFR-TKI药物单药的疗效相比一代TKI有了显著的提升，因此三代 TKI药物联合化疗/抗血管生成药物的疗法十分值得期待。

奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌的II期临床研究结果（NCT02803203）。该研究入组的49例患者均可进行疗效评估，ORR为80% （95% CI, 67%-91%），mPFS为19个月（95% CI, 15-24），1年无进展生存率为 76%，1年总生存率为91%。耐药机制主要包括：转为小细胞肺癌、EGFR L718Q突变、EGFR C797S突变。目前初步的疗效数据支持进行进一步的临床试验证实奥希替尼联合贝伐珠单抗的效果。

（二）辅助治疗：针对早期肺癌，将进一步扩大三代 TKI 用药范围

肿瘤辅助治疗是针对手术直接切除肿瘤组织后的治疗，用于消灭体内仍然残余的癌细胞，可以降低肿瘤复发或向其他部位转移的可能性。对于II、IIIA期NSCLC 患者，以顺铂为基础的辅助化疗是辅助治疗的金标准，但5年绝对获益仅为5.4%。同时辅助化疗血液和非血液毒性大，患者中粒细胞减少、贫血、血小板减少和发热性中性粒细胞减少明显，降低患者顺应性，影响疗效。另外，目前术后的复发率也较高，I期及III期NSCLC的5年复发率分别为45%及76%。

针对早期EGFR突变阳性NSCLC患者，奥希替尼辅助治疗效果超预期。虽然 EGFR-TKI药物已在肺癌的治疗中起到了关键性的作用，但目前靶向药物的主战场仍然聚焦在局部治疗方法无效的晚期肺癌。2020年ASCO大会上，阿斯利康公布了临床试验ADAURA研究的结果，使得ADAURA成为全球第一个显示EGFR-TKI用于肺癌辅助治疗具有显著的统计学意义和临床意义的研究。ADAURA是一项III期、双盲、随机的临床研究，旨在对比奥希替尼与安慰剂对于肿瘤完全切除的、EGFR突变阳性的IB期、II期及IIIA期非小细胞肺癌患者的疗效。该研究纳入了682名受试者，主要终点是无病生存期（disease-free survival，DFS），次要终点为总生存期及5年总体生存率。截至2020年1月17日，对于II-IIIA期患者，相对于安慰剂，服用奥希替尼治疗的患者DFS有83%的提升（P<0.0001）,奥希替尼组及安慰剂组的2年无病生存率分别为90%及44%。如果考虑更早期患者，对于全部IB-IIIA期患者，相比安慰剂组，奥希替尼组患者的DFS有79%的提升，奥希替尼组及安慰剂组的2年无病生存率分别为89%及53%。OS目前尚未成熟（4%成熟），682名受试者中共有29人死亡，其中奥希替尼组死亡数为9，安慰剂组死亡数为20。奥希替尼的安全性优异，大部分的不良事件均为轻度的1-2级，3级及以上AE发生率低。

辅助治疗若能成功获批，将进一步扩大第三代TKI药物的用药范围，提升其市场规模。非小细胞肺癌患者中，I-IIIA期占全部患者的58%，基数远大于IIIB-IV期患者。目前I期患者的五年总生存率为60%-74%，II期为47%-55%，IIIA期为38%。当前I-III期非小细胞肺癌的标准辅助治疗方法为化疗，但5年绝对获益仅为5.4%。因此，若奥希替尼用于辅助治疗能够成功获批，国产三代EGFR-TKI药物也会相应获益，整体市场规模会随之提升。

（三）联合用药解决三代 TKI 治疗后的耐药问题

奥希替尼联合沃利替尼，针对MET扩增导致的耐药性问题。沃利替尼是和记黄埔医药与阿斯利康合作研发的MET-TKI，奥希替尼一线用药后，15%的患者耐药机制为MET扩增。阿斯利康设计了一项开放标签、多中心Ib期临床试验TATTON （NCT02143466）来探究奥希替尼与沃利替尼联用的疗效，研究纳入了年龄≥18岁，既往治疗进展的MET扩增及EGFR突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，共有4个队列（A：剂量爬坡队列；B：剂量扩增队列；C：日本患者剂量扩增队列；D：沃利替尼300mg队列）。阿斯利康于2020年3月在《柳叶刀肿瘤学》上公布了B 和D队列的最新中期分析结果。

奥希替尼+沃利替尼对于既往接受EGFR-TKI药物治疗后产生耐药性、MET扩增+EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，展现出了较好的抗肿瘤活性。对于B2、B3、 D中既往未接受过第三代TKI治疗的患者，奥希替尼联合沃利替尼展现出了较好的疗效ORR分别为65%、67%与64%，而对于B1患者，ORR仅为30%，说明B1组纳入的患者之前存在着比较严重的过早治疗的问题。安全性方面，B、D队列中≥3级不良事件发生率分别为57%及38%。对于既往接受EGFR-TKI药物治疗后产生耐药性、 MET扩增+EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者，以往除了化疗之外并没有其他的选择，奥希替尼+沃利替尼为此类病人提供了一个较好的治疗选择。不过由于TATTON 只是一个单臂、I期的试验，且纳入的患者数较少，该方案的可行性还需要进一步的临床支持（SAVANNAH研究）。

奥希替尼联合吉非替尼：一线治疗可能延缓耐药。由于奥希替尼能够抑制吉非替尼的获得性耐药突变EGFR T790M，吉非替尼能够抑制奥希替尼的耐药性突变 EGFR C797S。临床前研究显示，奥希替尼与吉非替尼联用可以做到抑制EGFR通路继发性突变，从而有望延缓获得性耐药突变的发生，延长PFS。阿斯利康设计了一项I/II期临床研究（NCT03122717），并在2020年ASCO年会上公布了最新的临床结果。截至2019年7月，该研究已纳入27例未经治疗的EGFR突变阳性晚期NSCLC 患者，ORR为88.9%（95% CI: 71.9%-96.1%），DCR为100%（95% CI: 87.5%-100%）。基于先前的研究，用药后血液中EGFR突变的清除速度预示着治疗效果，在17例可测量基线血浆EGFR AF（等位基因片段）的患者中，治疗两周后仅12%患者可检出血液EGFR突变，相比治疗前65%的突变检出率出现了显著的下降。mPFS尚未达到，中位随访时间为15.3个月时，33%的患者出现了疾病进展，预估的mPFS为22.5个月，优于奥希替尼单药数据（mPFS=18.9个月）。对7例耐药进展患者进行基因二代测序，没有出现C797S突变。奥希替尼联用吉非替尼导致超过30%的患者因为药物毒性停止治疗，其中吉非替尼8例（29.6%），奥希替尼1例（3.7%）。

（四）罕见突变 EGFR ins20：奥希替尼加量治疗展现一定效果

EGFR 20号外显子插入突变（ins20）在EGFR突变非小细胞肺癌患者中的发生率为4%-10%，目前第一代及第二代EGFR-TKI药物对EGFR 20ins突变患者的疗效均欠佳。一项II期临床研究（NCT03191149）表明，加量的奥希替尼对EGFR 20ins 突变患者展现出了一定疗效。该研究共纳入21例EGFR ins20突变阳性晚期NSCLC 患者，使用奥希替尼160 mg/天进行加量治疗（正常用量为80 mg/天）。ORR为24%， DCR为82%，mPFS为9.7个月。

（四） “第四代”EGFR-TKI：针对 C797S 顺式突变

针对EGFR C797S顺式突变为下一代EGFR-TKI药物的研发方向。C797S突变有顺式及反式两种突变，其中反式突变可以采取一代+三代TKI联合用药的方式治疗。顺式突变对目前市场上的所有EGFR-TKI耐药，因此抑制L858R/T790M/C797S及 Del19/T790M/C797S三重突变是下一代TKI药物的研发方向。然而EGFR C797S顺式突变虽然为三代TKI耐药后的主要EGFR获得性突变，却并不是奥希替尼耐药的主要原因，因此我们预计，即便未来几年有四代产品较快上市，也不会对三代TKI市场产生过大的冲击。

强生的在研药物JBJ-04-125-02可对L858R/T790M/C797S三重突变产生抑制作用，同时与奥希替尼联用还能起到增效的作用，但却对Del19没有明显的活性，该药目前尚未进入临床。

正大天晴与药明康德合作研发的TQB3804已进入I期临床阶段，是目前全球研发进度最快的“第四代”EGFR-TKI。细胞实验中，该药对1/2/3代EGFR-TKI耐药后出现的Del19/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、Del19/T790M、L858R/T790M 四种三重及二重突变都有比较好的抑制作用。在Del19/T790M/C797S的CDX肿瘤模型中，TQB3804能够较好地延缓肿瘤的生长。如果临床进展顺利，我们预计该药可能在2023年获批上市。

Bridge在研药物BBT-176临床申请已获得FDA批准。BBT-176在异种移植模型中对三重突变Del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S展现出了很强的抑制作用，同时与抗EGFR抗体联合使用能够显著增强其抗肿瘤活性。

五、国内第三代 EGFR-TKI 销售峰值有望超过 170 亿

（一）非小细胞肺癌是我国第一大癌种

非小细胞肺癌是我国所有癌症类型中发病率最高的。癌症已经成为我国第一大恶性疾病，肿瘤科疾病确诊病例总数由2014年的约380万例增加至约430万例。其中非小细胞肺癌是所有癌症类型中发病率最高的，2018年国内肺癌新增86.8万例， 73.7万例为小细胞肺癌（约占85%），五年生存率仅为19.3%。从组织学分类来看，非小细胞肺癌包含：腺瘤，非鳞状上皮癌，大细胞上皮癌，肉瘤样上皮癌以及腺鳞状上皮癌等。早期的非小细胞肺癌主要依靠手术治疗，但约80%属于晚期不可切除的非小细胞肺癌，只能以药物治疗为主。

基于分子分型的方法，非小细胞肺癌可以被分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。由于靶向药物相较于传统抗肿瘤药具有能够实现个性化治疗、副作用小的特点，可以明显改善非小细胞肺癌患者的预后，靶向抗肿瘤药在晚期非小细胞肺癌治疗中起着越来越重要的作用。

亚洲非小细胞肺癌患者EGFR突变频率显著高于其他人种，EGFR-TKI药物的患者基数更加庞大。非小细胞肺癌患者中，不同类型基因突变的频率有着较大差异，与欧美地区患者以KRAS突变（20%-30%）为主不同，亚洲患者以EGFR突变为主，其中我国大陆地区突变频率约为50%，庞大的患者基数将造就三代EGFR-TKI药物广阔的市场空间。

（二）一代 EGFR-TKI 对三代药物的启发：疗效、价格决定市场格局

疗效、价格决定市场格局。国际市场上，由于厄洛替尼在上市初期便通过纳入了713例患者的III期临床研究验证了疗效，同时吉非替尼受2005年FDA召回的影响于2009年才重新上市，导致吉非替尼在全球市场的表现远不如厄洛替尼，全球峰值销售额分别为6.47亿美元与14.45亿美元。但两种药物在中国市场的表现却与国际市场大不相同。由于吉非替尼在国内比厄洛替尼早上市一年且价格更低，同时两者药物在亚洲的临床数据差别不大，因此吉非替尼能够迅速抢占市场，销售表现一直优于厄洛替尼，根据米内数据库，2019年国内样本医院销售额分别为3.75亿元（吉非替尼原研）与0.87亿元（厄洛替尼）。国产新药埃克替尼上市后，凭借其优异的疗效，同时价格比进口药物低25%左右，做到了迅速抢占国内市场份额。另外由于吉非替尼因纳入“4+7带量采购”而大幅降价，2019年埃克替尼样本医院销售额首次超过吉非替尼。

纳入医保助力产品渗透率快速提升，销量提升的影响远大于价格下降。2017 年新版医保目录中，三款第一代EGFR-TKI药物均被纳入，三者降价幅度分别为55%、 67%、54%，降价后患者月治疗费用相差不大，仅吉非替尼费用略高。纳入医保后三种药物的整体销售额并未因大幅降价而下降，反而因加速放量而大幅上升。

根据我们的测算，目前国内市场一代EGFR-TKI药物的渗透率已经超过50%。我们对一代EGFR-TKI药物纳入医保前后的市场渗透率进行了测算，我们的测算主要依据以下事实/假设：（1）由于阿斯利康和罗氏并未公布吉非替尼及厄洛替尼在国内的销售额，我们依据埃克替尼在国内的销售额，基于样本医院竞争格局与整个市场的竞争格局类似的前提，使用各药物样本医院的市场份额代替其整体市场份额，可得到吉非替尼及厄洛替尼在国内的销售额估算值；（2）一代EGFR-TKI药物的疗效类似，mPFS均为11个月左右，故每个患者的年治疗费用为月治疗费用乘11；（3）进入医保之前，吉非替尼赠药政策为，对于非低保患者用药满5个月后赠药，厄洛替尼为用药满4个月，埃克替尼为用药满6个月。贝达药业2018年年报披露，截至2018 年底埃克替尼累计已有近20万名患者用药，并向6万多名患者赠药。贝达药业2019 年报披露，截至2020年一季度，埃克替尼已有20多万名患者用药，向超过8万名的患者赠药。因此，根据埃克替尼的赠药比例，我们假设全部一代TKI用药患者中有30% 的患者能够获得赠药。吉非替尼与厄洛替尼在进入医保后终止赠药项目，埃克替尼在进入医保后仍然继续赠药。根据我们的测算结果，2017年纳入医保后，一代TKI 药物的市场渗透率达到28.6%；2019年吉非替尼因纳入“4+7带量采购”大幅降价后，一代TKI药物整体渗透率达到57.1%。

（三）国内第三代 EGFR-TKI 药物市场空间测算

我们预计三代EGFR-TKI药物的市场规模将在2025年达到峰值176亿元。我们的测算主要基于以下几点假设/依据：（1）根据弗若斯特沙利文，2018年我国新发非小细胞肺癌73.76万人，2019年-2023年新发患者数增速为3.1%，2024年后为2.8%；（2）根据邹继霞等人的研究，2011年-2015年间我国新确诊的非小细胞肺癌患者中， IIIb及IV期的占比为40.4%，预计随着癌症检测的普及，更多的患者将在更早期阶段确诊，预计该比例将每年下降0.2%；（3）根据《Journal of Clinical Oncology》，我国非小细胞肺癌患者中，EGFR突变阳性的比例为50.2%；（4）根据弗若斯特沙利文，2018年奥希替尼在国内的销售额为24.97亿元。由于阿斯利康没有披露2019 年奥希替尼在中国的销售额，我们以样本医院销售额乘以放大因子3作为国内销售额；（5）2018年，奥希替尼在未进入医保时采取的赠药政策为买4赠8，但满足条件不一定获赠，我们假设有30%的病人满足条件并获得赠药；（6）奥希替尼在国内于2019 年9月获批一线治疗，2019年用于一线治疗药物的销售时间为4个月；（7）预计奥希替尼将在2020年作为一线用药进入医保，并进一步降价25%，降价将在2021年执行；（8）2021年国产药物进入医保后，预计价格为奥希替尼的80%，将带动三代 TKI药物整体价格在2022年下降10%。三代TKI药物在经过两次医保降价后，预计后续不会再发生进一步的大幅降价。