中金：疫苗行业迎来产业升级新时代

来源：中金点睛

国内疫苗行业正在经历产业升级的过程，监管加强，创新产品陆续上市。与药品行业不同的是，疫苗产品销售放量速度快、受医保政策影响较小、价格相对稳定，我们预计随着国产重磅疫苗产品的落地放量，国内疫苗产业将迎来加速发展。

需求推动的产品升级换代存在较大空间

多联苗取代单苗是产业发展趋势

多联苗接种针次数更少，可以提高患者接种依从性，降低接种服务成本。随着免疫规划的扩大，儿童需要接种的疫苗种类越来越多，按照国家免疫规划，儿童3周岁之前接种次数达30次以上。疫苗接种次数的增加，给家长和医务人员均带来了不便，医疗服务成本增加，也易产生因接种时间冲突致接种率下降等问题。而多联苗可以有效的减少接种针次数。以百白破脊髓灰质炎-Hib五联苗为例，其只需接种4针次，而单独接种百白破、脊髓灰质炎、Hib疫苗则需接种13针次。

图表: 百白破脊髓灰质炎-Hib接种针次数对比

注：上述费用未考虑医疗机构接种服务费，价格为2019年平均中标价

资料来源：药品说明书，药智网，中金公司研究部

多联苗可以对单联苗形成市场替代。由于多联苗接种次数少，给接种人和医务人员都带来便利，可以提高依从性和接种率，并降低预防接种工作的服务成本，因此我们预计有望对单联苗形成市场替代。以Hib的多联苗为例，即使多联苗的接种费用比单联苗高，AC-Hib三联苗、百白破-Hib四联苗、百白破脊髓灰质炎-Hib五联苗已经对其产生了较大的替代，Hib单联苗的批签发量占比从2013年的95%降至2019年的35%。

多联苗对一类苗替代程度有限。但是多联苗对单联苗的替代也有限制，目前多联苗对单联苗的替代主要体现在二类苗中，多联苗对一类苗的替代程度较低。因为一类苗是由国家免费提供，且通过多年宣传推广其普及率已经较高。从百白破-Hib四联苗、百白破脊髓灰质炎-Hib五联苗对百白破、脊髓灰质炎疫苗的替代来看，2019年多联苗批签发量占比均不超过10%，AC-Hib三联苗占AC流脑疫苗的批签发量也只有8%。

图表: 国内Hib多联苗和单联苗批签发量占比

资料来源：中检院，中金公司研究部

图表: 国内百白破及多联苗批签发量占比

资料来源：中检院，中金公司研究部

图表: 国内脊髓灰质炎多联苗和单联苗批签发量占比

资料来源：中检院，中金公司研究部

图表: 国内流脑及多联苗批签发量占比

资料来源：中检院，中金公司研究部

国内多联苗的品种较少，与国外有较大差距。国内除成熟品种百白破、麻腮风之外，上市的多联苗品种较少，尤其是国产企业的产品，康泰生物的百白破-Hib四联苗于2009年上市；智飞生物的AC-Hib三联苗于2014年上市，2019年4月再注册申请未获批。与国外相比，国内多联苗产品有较大差距，国外已经有麻腮风水痘四联苗、百白破乙肝-Hib五联苗、百白破脊髓灰质炎乙肝五联苗、百白破脊髓灰质炎乙肝五联苗、百白破脊髓灰质炎-Hib五联苗、百白破脊髓灰质炎乙肝-Hib六联苗等上市。

图表: 国内外已上市多联苗对比

注：2019年4月智飞生物AC-Hib三联苗再注册申请未获批

资料来源：药品说明书，药智网，中金公司研究部

多联苗研发存在难点。多联苗的研发并非将多个不同的疫苗简单地混合，其研发过程也有自己的难点：1）多联苗含有两种以上的抗原，由于免疫协同和免疫抑制作用，抗原的免疫效果会受到影响。2）单联苗会使用各自防腐剂或保护剂，但在多联苗中，其对不同抗原的抗原性会产生不同的影响。3）酸碱度（pH）对抗原的稳定性起着重要作用，多联苗中不同抗原适宜的pH会有差异。4）佐剂在吸附了抗原之后才能发挥作用，不同疫苗的佐剂不同，会损伤抗原的免疫原性。

多价苗取代低价苗是发展方向

多价苗覆盖的血清型更广，预防效果更佳。同一种病毒或细菌可能存在多种血清型，一种血清型病原体引起的免疫反应无法形成对其他血清型病原体的保护，对于此类疾病，多价抗原覆盖的病原体类型更广，可以起到更广的风险防范效果。以HPV疫苗为例，2价HPV疫苗能预防HPV16、18型所致的宫颈癌，9价HPV疫苗可预防9种血清型HPV（ 6、11、16、18、31、33、45、52、58型）所引起的宫颈癌。

图表: HPV疫苗对比

注：上述费用采用最新中标价

资料来源：药品说明书，药智网，中金公司研究部

多价苗可对低价苗形成一定程度替代。由于多价苗能够针对更多血清型病原体起到保护作用，因此可对低价苗形成一定程度的替代。以HPV疫苗为例，2019年2价HPV疫苗批签发量占比仅有18%，4价HPV疫苗批签发量占51%，9价HPV占31%。同样，在流感疫苗中，2018年获批的4价流感也对3价流感产生了明显的替代，2019年4价流感疫苗批签发量占比达到了35%。

图表: 国内不同类型HPV疫苗批签发量占比

资料来源：中检院，中金公司研究部

图表: 国内不同类型流感疫苗批签发量占比

资料来源：中检院，中金公司研究部

新型疫苗有望取代传统疫苗

疫苗产业技术不断迭代。最初使用的是灭活疫苗、减毒活疫苗，后来细胞培养技术使得多糖疫苗、蛋白疫苗和结合疫苗得到应用，基因工程技术的也使得基因工程疫苗问世，目前在研的还有DNA、mRNA等核酸疫苗。随着技术的迭代，疫苗产品的安全性和有效性也在不断提高。

新型疫苗对传统疫苗产生替代。由于新型疫苗的优势，其也对传统疫苗产生替代。例如无细胞百白破副作用更小，已基本替代全菌体百日咳的百白破疫苗。而结合疫苗可对2岁以下的儿童产生保护性反应，已经对多糖疫苗产生替代。我们预计随着更多新型疫苗的研发成功，疫苗的有效性和安全性有望得到进一步改善，对传统疫苗产生更大程度的替代。

► 结合疫苗v.s.多糖疫苗：多糖疫苗由于无法诱导人体内的细胞免疫应答，因此免疫原性较弱，对2岁以下儿童通常无法产生理想的效果；结合疫苗可以将多糖抗原结合至蛋白质载体，能增强多糖抗原的免疫原性，并形成免疫记忆。

► 重组载体疫苗：重组载体疫苗将保护性抗原基因重组至微生物体内，抗原基因可以随微生物进入体内表达抗原产物，进而诱导人体产生免疫反应。其优势在于重组载体可以在体内繁殖产生大量抗原，所需接种量较少，抗原无需纯化，且载体可发挥佐剂效应。但其缺点是机体会产生针对载体的免疫反应，相同载体疫苗再次接种时免疫效果会降低；近年研制的非复制型载体疫苗有望改善此类问题。

► mRNA疫苗：mRNA疫苗利用宿主细胞将mRNA翻译成相应的抗原，从而诱导免疫反应，包括非复制型疫苗和可自我扩增的mRNA疫苗。其优势在于生产速度快、产量高且成本低，具有较高的安全性高（不会重组至宿主基因组内）；其劣势在于mRNA进入细胞的效率较低，且mRNA在体内的稳定性较差易被降解，目前已经有多种方法尝试解决以上问题。

► 鼻喷流感疫苗：传统流感疫苗采用注射方式，患者接种依从性较差，尤其是儿童群体。鼻喷流感疫苗采用鼻腔喷雾的给药方式，给药方便且更接近自然免疫方式。首个4价鼻喷流感疫苗2003年获FDA批准，曾达3亿美元销售额，但由于部分研究发现其对H1N1流感保护效果不如注射疫苗，因此ACIP在2016-17及2017-18流感季停止对其的推荐，在调整病毒株后，Flumist于2018-19流感季重新进入ACIP推荐的流感疫苗名单。

政策鼓励创新疫苗的研发，国产创新产品逐步推出

创新疫苗产品审评审批速度加快。临床试验由“审批制”变为“默许制”，创新性产品实行优先审评，临床急需产品实行有条件上市制度，审评机构与注册申请人会议沟通制度，以及药品审评队伍的增加（由2015年的不足200人增加至2018年的超过800人）等，有效加快了创新产品审评审批速度。其中9价HPV疫苗从注册受理至审批完成仅用了8天的时间。

新版疫苗法鼓励疫苗产业创新[1]。新疫苗法于2019年6月公布，支持疫苗基础研究和应用研究，促进疫苗研制和创新，支持多联多价等新型疫苗研制，鼓励疫苗上市许可持有人加大研制和创新资金投入，对疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗，药品监督管理部门予以优先审评审批。

国产重磅创新疫苗逐步推出。在政策支持下，国内疫苗产业也得到了较快的发展，近年国产创新疫苗产品不断推出，2018年4价流感疫苗在中国上市，2019年底国产13价肺炎结合疫苗、2价HPV疫苗获批，智飞生物的母牛分枝杆菌（结核感染人群用）、康希诺的ACYW135群脑膜炎结合疫苗已经提交上市申请、康泰生物的ACYW135群脑膜炎球菌结合疫苗也已经完成III期临床等。

需求尚未满足的市场仍有较大潜力

部分感染性疾病尚无疫苗上市，国内企业积极参与

疫苗可以有效预防感染性疾病发生。疫苗行业的发展给传染病的防控带来了非常有效的帮助。据UNICEF统计，现有疫苗每年可以挽救全球200-300万个儿童的生命，目前天花已经被消灭，小儿麻痹症也基本消失，多个纳入国家疫苗免疫规划的疾病（如百白破、麻腮风、甲肝、乙肝等）的新发病例也都实现了很大的下降。

仍有一些感染性疾病尚无有效疫苗上市。但由于部分病原体的复杂性以及近年新发生的传染病，目前仍然有一些疾病尚无有效的疫苗上市，包括细菌、病毒、寄生虫等引起的感染性疾病，如结核病、HIV、丙肝、RSV、登革热、疟疾等。但是随着医学生物科技的发展，人们在不断进行新的尝试，包括新的抗原、新的技术路线等，目前已有多款针对尚未有效产品的疾病疫苗在研发中。

图表: 尚未有疫苗上市的感染性疾病

资料来源：WHO，PubMed，中金公司研究部

结核病：成人群体尚无有效疫苗保护，国内企业积极参与研发

结核杆菌潜伏感染者数量众多。结核病是由结核分枝杆菌感染所引起的传染病，通常会造成肺部感染，多数感染者起初没有症状，称为潜伏感染；如果此时没有适当治疗，~10%的潜伏感染患者会发展成为结核病。据IJID估计，2017年全球约20亿人感染了结核分枝杆菌，结核病目前已成为全球十大死因之一。且随着与艾滋病病毒合并感染和耐多药结核病的患者增加，其防控形势愈加严峻。

我国是结核杆菌病高发地之一。据WHO统计，2018年全球共有~1,000万新发结核病例，发病率132/10万人，其中男性570万人，女性320万人，儿童110万人。WHO提出要在2030年将结核病发病率下降80%、死亡人数下降90%（较2015年）。中国是结核病的高负担国家之一，2018年中国新发结核病例~86.6万人，在全球排名第二，约占全球发病人数的9%，发病率~61/10万人，80%的患者集中在农村。

成人群体中尚无有效的结核病疫苗。目前防控结核病的疫苗主要是卡介苗（BCG疫苗），BCG疫苗自1921年问世以来确实在结核病的防控中起到了重要的作用，其也被WHO纳入用于预防结核病的疫苗，目前全球90%的婴儿会接种BCG疫苗；但是其保护效果仅持续10-15年，对成人肺结核的保护率较低，这也是目前结核病患者以成人居多（~90%）的原因之一，因此目前亟需新型的疫苗来增强人群中的防护效果。

新型结核病疫苗正在研发中。新型疫苗的研发主要有3个方向：1）暴露前预防疫苗（priming vaccine），与BCG疫苗类似，即在首次暴露于结核杆菌前给予新生儿接种，但其免疫效果需优于BCG疫苗。2）暴露后预防疫苗，也即增强疫苗（boosting vaccine），是针对接种过BCG疫苗但又发生结核杆菌潜伏感染的人群，以防止潜伏感染发展为结核病。3）治疗性疫苗（therapeutic vaccine），与抗结核药物一起用于结核病病人，用于治疗和防止复发。

多款结核病疫苗进入研发后期，国内企业积极参与。目前研发进展较为靠前的结核病疫苗如下表所示，用于新生儿免疫的重组BCG疫苗VPM1002已经进入III期临床阶段。国内企业智飞生物研发的预防用微卡（防止潜伏感染发展为结核病）已经提交上市申请，其研发的另一款重组亚单位增强疫苗也开始了I期临床。康希诺与MU合作的重组载体疫苗也已开展I期临床。用于结核病治疗的MIP/Mw疫苗目前也已进入III期临床阶段。

图表: 全球结核病相关疫苗研发进展

注：截至2020年3月，P表示Priming，B表示Boosting，IT表示Therapeutic

资料来源：clinicaltrials, WHO，PubMed，中金公司研究部

HIV：逆转录病毒治疗费用较高，多款疫苗进入研发后期

艾滋病每年造成全球约3,200万人死亡。HIV侵入人体后会破坏人体的免疫系统，感染初期没有症状，随着感染的发展免疫系统开始变弱，令感染者逐渐丧失对各种疾病的抵抗能力，从而发展为获得性免疫缺陷综合症（AIDS）。自80年代首例艾滋病患者报道以来，艾滋病在全球范围内快速蔓延，据WHO统计，迄今艾滋病已造成3,200多万人死亡。

尚无预防HIV感染的疫苗上市，逆转录病毒治疗费用较高。目前尚未有预防HIV感染的疫苗上市，也无可治愈AIDS的有效药物。目前常用的是抗逆转录病毒疗法（cART）以抑制病毒的复制，延缓疾病的进展；但是cART需要患者终身服药，费用负担较高。

国内每年新发HIV感染者8万人，报告的死亡病例排名法定传染病之首。据UNAIDS统计，截至2018年底全球共3,790万人感染HIV，2018年全球新发HIV感染170万例，AIDS死亡病例77万。据中国CDC评估，截至2018年底我国艾滋病感染者约125万，每年新发感染者~8万例，2018年国内报告艾滋病死亡病例~1.9万，排名法定报告传染病之首。

多个HIV疫苗产品已进入研发后期。自1987年就陆续有HIV疫苗进入临床阶段，但是部分在有效性试验中未得到理想的效果，HIV疫苗的研究有两个难点：1）尚未发现通过自然免疫过程清除HIV感染的案例，意味着HIV感染诱导的免疫反应可能无法有效应对HIV感染；2）HIV具有较高变异性。尽管经历了一些失败，但人们总是在尝试新的技术方法，包括Mosaic疫苗、DNA疫苗、被动免疫等。

图表: 全球HIV相关疫苗研发进展

注：截至2020年3月，仅将部分进展靠前的产品列示，还有更多处于更早阶段的产品

资料来源：clinicaltrials, WHO，PubMed，中金公司研究部

疟疾：耐药性出现给疟疾防控带来挑战，疫苗研发愈加重要

全球100多个国家和地区面临疟疾威胁。疟疾是由疟原虫感染引起的寄生虫病，是一种虫媒传染病，多数通过雌性按蚊叮咬传播。感染初期症状可能较轻，如果不在24小时内予以治疗，可能发展成严重疾病，如严重贫血、代谢性酸中毒、器官衰竭等，严重者会有生命危险。尽管全世界以蚊媒控制和药物治疗为主的大规模防治计划已经开展近40年，但目前仍有100多个国家和地区不同程度受疟疾威胁。

国内疟疾防控工作不可忽视。据WHO统计，全球有半数人口面临感染疟疾的风险，2018年全球共有2.3亿新发疟疾病例；2018年全球共有~41万人死于疟疾，死亡病例中儿童占67%。经过多年的防控工作，国内疟疾得到了较好的控制，2018年国内报告疟疾病例2,518例。但是随着人口流动的增加，境外旅行人次的提高，对疟疾的防控工作仍不可忽视。WHO提出，要在2030年将全球疟疾发病率降低90%，死亡率降低90%。

耐药性的出现给疟疾防控带来挑战，疫苗研发愈加重要。目前尚无有效的疟疾疫苗上市，用杀虫剂处理蚊帐与用杀虫剂进行室内滞留喷洒是最重要的措施；也可在高传播地区使用磺胺多辛–乙胺嘧啶药物预防。以青蒿素为基础的联合用药是目前疟疾的最佳疗法。但已有蚊虫出现了对杀虫剂的耐药性，恶性疟也出现了对氯喹、磺胺多辛–乙胺嘧啶的耐药性，对疟疾的控制带来了挑战。因此，高效、价格低廉的疟疾疫苗变得愈加重要。

多个产品进入II/III期临床。疟疾疫苗的研发也面临着一些难点，疟原虫生活史较复杂，包括在人体内和体外，在人体内也有多个时期，包括红细胞前期和红细胞内期，每个时期都有多种抗原，且其具有较高的变异性；并且人体感染疟疾后的自然免疫过程仍存在很多未知之处。目前针对疟疾的在研疫苗有针对单一阶段，也有同时针对多个阶段的；有单一抗原也有将多抗原组合在一起的。

图表: 全球疟疾相关疫苗研发进展

注：截至2020年3月，仅将部分进展靠前的产品列示，还有更多处于更早阶段的产品

资料来源：clinicaltrials, WHO，PubMed，中金公司研究部

新型疫苗研发取得进展，新产品的上市将推动疫苗行业不断增长。此外，针对呼吸道合胞病毒、登革热病毒、寨卡病毒等病原体的疫苗也都在近年取得了新的进展，逐步开展了II、III期临床，我们认为随着临床的推进和技术的发展，将会不断有针对新型病原体的疫苗上市，推动整个疫苗行业的增长。

治疗性疫苗技术得到发展，多款肿瘤治疗性疫苗进入III期

治疗性疫苗得到发展，尤其是在肿瘤领域。传统疫苗多是预防性疫苗，但是随着技术的发展，疫苗也可以用于疾病的治疗，患者接种治疗性疫苗后产生免疫反应来治疗相应疾病。2010年美国FDA批准了一款治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的疫苗，sipuleucel-T（Provenge），治疗性疫苗的研发更加得到重视，尤其在肿瘤领域，目前已有多个针对肿瘤的治疗性疫苗进入III期临床中。

首个针对前列腺癌的治疗性疫苗2010年获FDA批准，多个产品在III期临床中。Sipuleucel-T其制作过程为先收集患者自体的外周血单核细胞，包括抗原提呈细胞（APC），在体外用前列腺酸性磷酸酶（PAP）和免疫佐剂GM-CSF进行激活后再回输至患者体内，PAP表达于大多数的前列腺肿瘤细胞，带有PAP抗原的APC可以在体内活化T细胞，从而使其对前列腺肿瘤细胞发挥杀伤作用。III期临床显示Sipuleucel-T可延长病患总生存期4.1个月。但由于其生产工艺较复杂，价格高，且2012-2013年阿比特龙和恩杂鲁胺上市带来竞争，其销售情况不太乐观，2012年实现销售峰值3.3亿美元。

图表: 肿瘤相关在研治疗性疫苗进展

注：截至2020年3月，仅将部分进展靠前的产品列示，还有更多处于更早阶段的产品

资料来源：clinicaltrials, 药学进展，PubMed，中金公司研究部

肿瘤之外的领域也在探索中。除肿瘤之外，也有针对其它疾病的治疗性疫苗近年取得了一些新的突破，例如上述提到的结核病相关的治疗疫苗，一款靶向血管紧张素II的疫苗（CYT006-AngQb）被发现可以降低血压，GSK在研一款可以减少COPD患者急性发作次数的疫苗。我们认为，随着新的技术发现，疫苗在部分疾病的治疗中也可以发挥作用，进一步拓展疫苗的市场。

国内成人疫苗市场仍有待挖掘

国内成人疫苗市场占比较低。目前儿童用疫苗的预防意识已经得到了普及，一类苗的接种率得到了明显的提升。但是国内成人疫苗市场还未得到较好地开发，2018年全球疫苗市场中成人疫苗占比近50%，但国内成人疫苗市场占比仍较低，除HPV、肺炎球菌和流感疫苗外，其它疫苗在成人中接种率较低；国内上市的成人疫苗品种数量也明显低于发达国家。我们预计，随着药品审评审批的加速，人口老龄化的加深，成人疫苗预防意识的提高，国内成人疫苗市场占比将会逐步提升，成为国内疫苗市场的另一个驱动力。

成人疫苗市场潜力有望释放。美国ACIP每年都会更新儿童和成人的推荐疫苗接种程序；对于多数推荐的疫苗，美国的商业保险和Medicare/ Medicaid等都需要进行报销。目前国内仅有针对儿童的推荐免疫接种程序，尚无针对成人的免疫程序；国内除一类苗由政府向公众免费提供外，二类苗需要公众自费，且医保一般不予以报销；而一类苗多是针对儿童群体。因此国内成人疫苗市场仍有待开发，我们预计随着公众疫苗预防意识和居民收入水平的提高，政府部门对疫苗预防性疾病的更加重视，成人疫苗市场的潜力将会逐步释放。

风险

产品研发失败，行业性重大负面事件发生。

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