如今，中国医药创新已然开启了征战全球市场的历史新阶段，但不可置否的是，其中能够真正填补临床空白的药物仍然稀缺。不过，深耕创新赛道的头部药企们大都已经找到一条契合自身优势的突围路径，正在持续引领行业创新，革新临床实践。作为国内最早一批致力于原创新药开发的本土制药企业，亚盛医药瞄准的是“重磅炸弹”频出、跨国药企深耕已久的血液肿瘤领域。根据WHO数据，2021年全球新发癌症1975.8万例，其中血液瘤新发患病例约130.5万例，占比不到10%。尽管血液肿瘤占比较小，但其产品却是全球抗肿瘤药畅销榜单中的常客，俨然一座等待药企挖掘的“金矿”。当前，全球都在等待下一个血液肿瘤爆品的出现，而亚盛医药精心打造的、能够与诸多跨国药企研发管线争锋相对的多款重磅新药无疑是最具看点的存在。在近日召开的血液肿瘤创新药高峰论坛暨耐立克新适应症全球上市会上，上百位血液领域顶尖的专家学者共聚一堂，共话血液肿瘤治疗领域的进展与前景。通过专家解读的临床数据和分享的临床实践经验，以及企业披露的研发管线，业界有机会一窥亚盛医药在全球血液肿瘤领域的布局全貌和硬核实力。01
从首选到优选再到一线
耐立克持续临床进阶2021年11月，在业界的共同见证下，国家“重大新药创制”科技重大专项的代表性成果、亚盛医药原创1类新药耐立克获批上市。作为中国首个且唯一获批上市的第三代靶向BCR-ABL的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），耐立克填补了国内伴T315I突变的慢性髓细胞白血病（CML）的临床治疗空白。现阶段，打破治疗困境的耐立克已成为这类患者的首选方案。耐立克临床试验的主要研究者、北京大学人民医院血液科副主任江倩教授坦言，第三代BCR-ABL TKI是唯一能够克服T315I突变的药物，其在国内长时间的缺位导致这些患者无药可救，耐立克获批后为广大不耐受的患者提供了治疗机会。而在临床实践中，江倩教授也发现，除了T315I外，其他耐药种类的患者也能够从接受耐立克的治疗中获益。因此，2023年11月，耐立克再度获批用于治疗对一代和二代TKI耐药和/或不耐受的CML慢性期（-CP）成年患者，将适应症从T315I突变的人群扩展至更为广泛的CML患者。江倩教授表示，支持耐立克新适应症获批的确证性随机对照注册临床研究CC203证实，在TKI耐药和/或不耐受CML- CP患者中，耐立克相较最佳可用疗法(BAT）显著提高了患者的无事件生存期（EFS），达到了主要研究终点。不仅如此，耐立克全球同类最佳（best-in-class）的潜力同样已被临床试验数据验证。在会上，江倩教授也介绍了耐立克在海外开展的国际多中心临床研究CU101的更新数据。她表示，该研究通过更大样本量的患者数据验证了耐立克单药或联合治疗在前期经深度治疗的CML或费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中疗效与耐受性俱佳，尤其是在经第三代TKI ponatinib或变构抑制剂asciminib治疗失败的患者中疗效显著。值得关注的是，耐立克并不仅仅是同类药物的更优替代方案，其正朝着前线临床治疗持续进阶。据华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科主任医师黎纬明教授介绍，真实世界数据及市场调研结果显示，目前已有超过一半的患者将二代TKI作为一线治疗，但二代TKIs在二线治疗CML患者中的疗效欠佳，使用三代TKI作为二线治疗可使CML患者获益更大。尽管如此，当前耐药CML患者如何在二线治疗获得更优缓解仍是一个亟待解决的问题，而耐立克在CML二线治疗领域的探索也将为我国更多TKI耐药患者提供更有效的选择，并有望成为耐药CML患者二线治疗的优选治疗方案。而在CML领域之外，耐立克的临床治疗潜力还在不断被挖掘，其在Ph+ ALL适应症领域的探索也格外突出。多项研究数据呈现了新一代强效TKI耐立克在Ph+ ALL患者中的卓越疗效和安全性，有望推动Ph+ ALL治疗进入“无化疗”时代。目前，该药物治疗初治Ph+ ALL患者的全球注册III期临床正在开展中，随着疗效和安全性数据不断被验证，耐立克有望成为一线Ph+ ALL患者治疗的基石方案。“临床的治疗从某种程度上来讲也是科学的探索，更是科学的验证。”耐立克一线治疗Ph+ ALL全球注册III 期临床试验PI、上海瑞金医院副院长、血液内科主任医师赵维莅教授认为，Ph+ ALL也具有CML的特点，但是与CML相比较，其靶点对药物的反应性更低，所以临床上需要使用更好的TKI。而耐立克作为三代TKI抑制剂有着更好的效果，随着临床研究的循序渐进，其有望可以减化疗甚至是去化疗。当前，耐立克已经用其连续六年登顶美国血液学会（ASH）年会口头报告的殊荣，证明其被全球研究者认可的显著临床价值。而在近期，尚未在全球层面上市的耐立克更是获纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）CML治疗指南，这是中国原创新药鲜有的案例，再次彰显出其在全球血液肿瘤领域的重磅地位。同时，耐立克在特殊亚型的胃肠间质瘤等领域的探索也将继续刷新业界对一款重磅药物的认识。02
联合方案打出“王炸”牌
引领全球血液肿瘤前沿创新
凭借耐立克这一首个商业化品种，亚盛医药奠定了自身在全球血液肿瘤领域的话语权，建立起了不可撼动的根基。但亚盛医药的布局远不止如此，其正在围绕耐立克这一核心品种加快构建血液肿瘤领域深厚的护城河，通过联合用药方案，让耐立克的商业价值顺理成章地持续显现，业界对其打造的下一款重磅药物Bcl-2抑制剂APG-2575同样给予巨大预期。“APG-2575是更具优势的创新型Bcl-2抑制剂。”苏州大学附属第一医院血液科主任吴德沛教授表示，APG-2575采用的是每日梯度递增的创新性给药方式，可以实现快速剂量的递增，短时间可以达到治疗剂量有助于缩短患者的住院时间，提高床位的周转率、使用率，减少了住院费用，使得患者的治疗依从性明显提升，为患者带来快速的应答，同时安全性良好，不增加肿瘤溶解综合症（TLS）的发生率。在会上，河南省肿瘤医院血液科主任医师周可树教授在介绍APG-2575治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)研发进展及全球注册III期临床研究时表示，在一系列国内外针对CLL的研究中，APG-2575的疗效和安全性良好，已充分证明其应用前景。在疗效方面，APG-2575单药治疗复发/难治（R/R）CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的总缓解率（ORR）达73.3%，总完全缓解/完全缓解伴血细胞未完全恢复（CR/CRi）率为24.4%，且CR/CRi率随剂量增加呈上升趋势，患者获得更深MRD阴性率。特别是长期随访中，30个月时的总生存（OS）率达到86.3%，表明APG-2575在为CLL患者带来长期生存获益方面的潜力。值得一提的是，APG-2575联合布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂阿可替尼治疗R/R CLL/SLL患者的ORR达98%，在初治CLL/SLL人群中的ORR达100%。而在安全性方面，该品种无论是单药还是联合治疗，在每日剂量递增下仍然保持了极低的TLS发生率。而面对老年/不适合标准诱导化疗的初治急性髓系白血病（AML）患者群体存在较大的尚未满足的临床需求，Bcl-2抑制剂为这一领域治疗带来了治疗革新。浙江大学医学院附属第一医院金洁教授在会上指出，APG-2575具有Bset-in-class潜力，并重点介绍了该药物在2023 ASH年会上首次披露的治疗AML相关的数据：在接受APG-2575联合阿扎胞苷（AZA）治疗后疗效可评估的36例R/R AML或髓系肿瘤患者中ORR达75%，CR/CRi达44.4%；在接受APG-2575联合AZA治疗后疗效可评估的21例老年初治AML患者中，ORR和CRc分别为71.4%和47.6%。当前，APG-2575的全球注册III期临床研究如火如荼进行中，不过业界对其最大的预期还是在于同耐立克的联合应用上，这也是亚盛医药研发管线最大的亮点。一方面，耐药性是TKI等药物无法避免的临床挑战，当耐立克和APG-2575出现耐药时，这两个机制互补的药物及时联用补位将有望克服耐药挑战；另一方面，耐立克携手APG-2575能够将部分血液肿瘤的适应症朝着“去化疗化、去移植化”的长期目标靠近，相关临床研究正在推进当中。同样的联合应用潜力还体现在亚盛医药开发的另一款潜力品种MDM2-p53抑制剂APG-115上。亚盛医药首席医学官翟一帆博士在会上介绍了APG-115的临床研究动态，该药物不仅可以开展实体瘤、血液肿瘤的相关研究，更是在2023年首次进入了儿童肿瘤的研究领域。此外，APG-115还可与Bcl-2抑制剂联合使用形成合成致死效应，探索为部分血液肿瘤带来无化疗治疗方案。最后，翟一帆博士还指出，公司EED抑制剂APG-5918在实体瘤和血液肿瘤方面的治疗潜力，特别是对于慢性肾病造成的贫血和化疗造成的贫血都有一定的治疗作用，未来可期。创新致盛，耐立无限。正如亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士所言，亚盛医药的核心竞争力就是创新，特别是全球创新。从两个C(CML和CLL)到两个A(ALL和AML)再到两个M(MDS和MM)，耐立克和APG-2575已覆盖六个主要的血液肿瘤，而这对口服的联合治疗还将在未来展现更多实力。“中国的血液肿瘤特别是临床的专家研究，应该是可以达到世界级的水平，期待能与中国的血液肿瘤专家一起为该领域的新药开发创造更多奇迹。”
编辑：成林
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